临床助理医师考试辅导：药物性肝病的发病机制

会计考友

　　药物对肝脏的损害可分为两大类：
　　1.药物对肝脏的中毒性损害此类与剂量呈正相关，潜伏期短，可直接造成肝细胞损害，导致肝细胞坏死。
　　2.对药物的过敏反应引起的肝损害某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应，其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎，其对肝脏损害的程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长或不定，事前不能预测。此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结果。
　　有关肝损害的机制概述如下：
　　（1）某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤，导致脂肪代谢障碍，造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。
　　（2）药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死：如异烟肼在体内经过乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制药（如对氨基水杨酸）时，则药物性肝病的发生率降低。
　　（3）在分子水平上干扰肝脏代谢，如甲睾类同化激素、雌性激素等可造成肝内淤胆。
　　（4）药物作为半抗原，造成过敏反应。药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原，使人体产生抗体，引起过敏反应，造成肝细胞损害；如有大量免疫复合物在肝组织内沉着，可造成重症肝炎。例如红霉素诱发的过敏反应，可发生“淤胆型”肝炎。
　　3.药物性肝损害的程度差别很大，其临床病理分型如下：
　　（1）急性型：
　　①肝细胞型：
　　A.肝炎型：很多药物可引起肝实质细胞损害，其病理变化轻重不一，与病毒性肝炎的病理改变不易区别：轻者呈点状或灶性坏死，重者可呈急性或亚急性重型肝炎病理表现。见于异烟肼、氟烷和对乙酰氨基酚等药物引起。
　　B.脂肪肝型：肝细胞脂肪性变，同时还可有坏死、炎症和淤胆。大量静脉滴注四环素、门冬酰胺酶等药物可导致此型。
          
　　②肝内淤胆型：
　　A.单纯淤胆型：病理变化主要为肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无肝实质细胞损伤，亦无炎症反应。见于睾酮的衍生物，以甲睾酮所致的黄疸为多。口服避孕药亦可出现黄疸。
　　B.淤胆伴炎症：病理变化为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积，在小叶中心区更为显著，伴有汇管区炎性细胞浸润及坏死。引起此型的药物多为含有卤素的环状化合物，如氯丙嗪等。
　　③混合型：不少药物所致的肝损害不易明确分类。病理改变以肝实质损害为主，有灶性、中央区、甚至带状或大片坏死等，有时可伴有轻度淤胆。
　　（2）慢性型：
　　①慢性肝炎型：有些药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似，包括肝小叶周围碎片状坏死，汇管区和肝小叶炎性细胞浸润，小叶界板破坏，纤维组织增生等。若并发桥状坏死，可进一步发展为多小叶性亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等药物引起。
　　②肝硬化：甲氨蝶呤、无机砷剂、门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性、肝纤维化或小结节性肝硬化的病理改变。
　　③慢性淤胆型：肝脏病理显示毛细胆管内胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉着，小胆管增生和假小胆管形成。
　　④其他：长期口服避孕药可引起肝脏局灶性结节增生性改变，导致良性肝腺瘤；睾酮衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤；保泰松、苯妥英钠等可引起肝脏肉芽肿；有些药物可引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。