临床助理医师考试辅导：慢性粒细胞性白血病

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　慢性粒细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia， CML)简称慢粒，是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病。病程发展较缓慢，主要累及髓系，临床表现为脾肿大、外周血中粒细胞增多并出现幼稚粒细胞。病程一般经过慢性期、加速期、急性变期，一旦转变为急性白血病，多在短期内死亡。
　　各年龄组均可发病，以中年发病最为多见，中位发病年龄为53岁。男性发病多于女性。
　　接触苯和放射线照射是慢粒较明确的致病因素。慢粒患者中HLA-Cw3、Cw4出现的频率较正常人高，提示它们可能是慢粒的易患标志。90%以上慢粒患者中可发现有Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），并有BCR-ABL融合基因阳性。
　　一、临床表现
　　1.症状：早期常无明显症状。常因查血常规发现白细胞增高或查体发现脾大而进一步确诊。CML的整个病程可分为3期。
　　⑴慢性期：患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等，或由于脾大而有左上腹坠胀感，脾梗死时可有脾区疼痛。
　　⑵加速期：患者常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。
　　⑶急性变期：多数为急粒变，少数为急淋变和急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。主要表现为发热、贫血、出血、进行性衰竭等。
　　2.体征：
　　⑴慢性期：常以脾大为最显著的体征，就医时往往已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。脾梗死者，脾区压痛明显，并有摩擦音。肝明显肿大者较少见。部分患者有胸骨中下段压痛。
　　⑵加速期：脾持续或进行性肿大。可有明显感染、出血表现。
　　⑶急性变期：严重感染、败血症、贫血及出血，可有巨脾、淋巴结肿大等。
　　3.并发症：当白细胞计数＞100×109/L时，可有白细胞淤滞综合征，出现呼吸困难、紫绀、脏器梗死、眼底静脉扩张、视神经乳头水肿、眼底出血、神经改变甚至中枢神经系统出血等表现。巨脾者可伴脾脏梗死。
　　二、医技检查
　　1.血象：外周血中白细胞数明显增高，一般在（30～100）×109/L，晚期增高明显，可达l00×109/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始粒细胞＜10%；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。早期血小板多在正常水平，部分患者增多可达1000×109/L；晚期血小板逐渐减少，并出现贫血。
　　2.骨髓象：骨髓增生明显至极度活跃，以粒系为主，中幼粒、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。红系增生受抑，粒/红比例明显增高。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。
　　3.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定：减低或阴性。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。有助于与其他疾病鉴别，也可作为预后指标。
　　4.细胞遗传学检测：90%以上的慢粒患者中出现Ph染色体，可存在于所有血细胞中。大约70%的患者为t(9；22)(q34；q11)。进入加速期或急变期，约75%患者合并Ph染色体以外的染色体核型异常，主要有22q-、－17、＋18及＋19等。
　　5.分子生物学检测：几乎全部慢粒患者存在BCR-ABL融合基因。部分Ph染色体阴性的患者亦可检测到，为确诊提供有力依据。
　　6.血液生化测定：血清尿酸、乳酸脱氢酶浓度均增高，化疗后因粒细胞破坏而更为显著。
　　三、诊断依据
　　（一）慢性期
　　1.临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻、脾脏肿大。
　　2.血象：白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞。原始粒细胞(1型+Ⅱ型)≤5%～l0%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
　　3.骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒 系增生为主，中、晚幼和杆状核粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≤10%。白细胞碱性磷酸酶活力降低。
　　4.染色体：Ph染色体90%以上阳性，10%为阴性，后者多为儿童或老年患者。
　　5.CFU-GM培养：集落或集簇较正常明显增加。
　　（二）加速期：明确慢粒诊断后，具下列之二者，可考虑为本期。
　　1.不明原因的发热、贫血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。
　　2.脾脏进行性肿大。
　　3.非药物原因的血小板进行性降低或增高。
　　4.原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。
　　5.外周血嗜碱粒细胞＞20%。
　　6.骨髓中有显著的胶原纤维增生。
　　7.出现Ph染色体以外的其它染色体异常。
　　8.对传统的抗慢粒药物治疗无效。
　　9.CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集落的比值增高。
          
　　（三）急变期：明确慢粒诊断后，具有下列之一者，可诊断为本期。
　　1.原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原淋+幼淋或原单+幼单在外周血或骨髓中＞20%。
　　2.外周血中原始粒+早幼粒细胞＞30%。
　　3.骨髓中原始粒+早幼粒细胞＞50%。
　　4.有髓外原始细胞浸润。
　　5.临床症状比加速期更恶化。
　　四、容易误诊的疾病
　　1.其他原因引起的脾大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的改变。Ph染色体阴性。
　　2.类白血病反应： 常继发于严重感染、恶性肿瘤等疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50×l09/L。粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。
　　3.骨髓纤维化： 原发性骨髓纤维化症脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但原发性骨髓纤维化症的外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×l09/L，且波动不大。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴形红细胞易见。Ph染色体阴性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。
　　五、治疗原则
　　慢粒急变后疗效很差，患者多在短期内死亡。应着重于慢性期的治疗，并力争分子水平的缓解和治愈。
　　1.白细胞淤滞症的紧急处理：
　　⑴白细胞单采：用血细胞分离机分离去除白细胞，一次单采可降低外周血循环白细胞数的l/3～1/2，症状严重不能缓解者可每日分离l～2次至症状改善；孕妇也适用此法。
　　⑵口服羟基脲：为防止大量白血病细胞溶解导致“肿瘤溶解综合征”，要注意水化和碱化尿液，保证每日尿量大于2000ml。
　　2.化学治疗：可使大多数CML患者的血象及异常体征得到控制，但中位生存期(40个月左右)并未改善。
　　⑴羟基脲(hydroxycarbamide，HU)： 为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，但持续时间短。需经常检查血象，以便调节药物剂量。不良反应少，耐受性与烷化剂无交叉耐药性。为当前首选的化疗药物和基础治疗药物。
　　⑵白消安(busulfan，BUS，马利兰)： 烷化剂，作用于早期祖细胞，用药2～3周后外周血白细胞才开始减少，停药后白细胞减少可持续2～4周。故应掌握剂量。用药过量往往造成严重的骨髓抑制，且恢复较慢。长期用药可出现皮肤色素沉着、精液缺乏及停经、肺纤维化等。
　　⑶其他药物：阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、靛玉红、异靛甲、二溴卫茅醇、6-MP、美法仑(马法兰)、6-TG、环磷酰胺、砷剂及其他联合化疗亦有效。但多在上述药物无效时才使用。
　　3.α-干扰素(interferon-α，IFN-α)： 通过直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子(IRF)的基因表达，从而影响自杀因子(Fas)介导的凋亡；还可增加Ph阳性细胞 HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞更有效地识别。能使50%～70%的患者获血液学完全缓解(HCR，指血象、骨髓象恢复正常)；10%～26%的患者可获显著细胞遗传学缓解(MCR，指骨髓Ph阳性细胞＜35%)，但BCR-ABl。融合基因mRNA仍然阳性；获MCR者生存期延长。
　　4.伊马替尼(imatinib)：为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL．阳性细胞的增殖。伊马替尼也能抑制另外两种酪氨酸激酶C-kit和血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)的活性。
　　5.异基因造血干细胞移植(AlloSCT)：是目前被普遍认可的根治性标准治疗。骨髓移植应在CML慢性期待血象及体征控制后尽早进行。
　　6.CML晚期的治疗：晚期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。联合化疗、服用伊马替尼、造血干细胞移植等均可试用，但疗效均不佳。
　　六、预后
　　常规化疗不能治愈本病。化疗后中位生存期约为39～47个月。5年生存率为25%～35%，8年生存率为8%～l7%，个别可生存10～20