临床助理医师考试辅导：慢性淋巴细胞白血病

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慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）简称慢淋，是一种淋巴细胞克隆性增殖性肿瘤性疾病。患者体内单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL绝大多数起源于B细胞，T细胞者较少。
　　本病在欧美各国较常见，是西方最常见的一类白血病。我国、日本及东南亚国家发病率较低。患者多系老年，90%的患者在50岁以上发病，偶见青年，男性略多于女性，有报道男女发病比率为2:1。
　　本病的确切病因不详。遗传因素和本病发病密切相关。有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，其直系亲属发病率较普通人群高3倍。大约50%的CLL患者有染色体异常。常累及12或14号染色体。
　　一、临床表现
　　病人多系老年人，起病十分缓慢，往往无自觉症状，偶因查体或检查检查其他疾病时发现。
　　1.症状：早期可有倦怠乏力，逐渐出现腹部不适，食欲不振，消瘦，低热，盗汗。晚期患者可出现头晕，心悸，气短，皮肤紫癜、瘙痒，骨骼痛，常易感染。约8%～10%病人可并发自身免疫性溶血性贫血。
　　2.体征：80%患者有淋巴结肿大，并以次引起患者注意，以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等处淋巴结肿大为主。肿大的淋巴结无压痛，质地中等，可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。50%～70%的患者有轻至中度脾大，轻度肝大，多在脾肿大后发生。但胸骨压痛少见。晚期患者可出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜。T细胞CLL可出现皮肤增厚、结节以至全身红皮病等。
　　3.并发症：①由于免疫功能减退，常易并发感染，是患者病情恶化和死亡的主要原因之一。最常见的是细菌感染，病毒感染次之，真菌感染较少见。②继发第2种肿瘤。约9%～20%患者可出现。最常见者为软组织肉瘤、肺癌等。
　　二、实验室检查
　　1.血象：持续淋巴细胞增多。白细胞总数＞10×l09/L，淋巴细胞占50%以上，绝对值≥5×109/L(持续4周以上)，以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞；破碎细胞易见。中性粒细胞百分率降低。部分患者就诊时可同时合并正细胞、正色素性贫血，多与骨髓受累、脾功能亢进、免疫抑制等有关。部分患者有血小板减少。
　　2.骨髓象：有核细胞增生活跃，淋巴细胞分类≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞可代偿性增生。骨髓检查对临床分期和判断预后有益。
　　3.免疫学检查：利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白，进一步分型。淋巴细胞具有单克隆性，源于B细胞者，其轻链只有κ或λ链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，膜表面免疫球蛋白(Smlg)弱阳性(IgM或IgD)，CD5、CDl9、CD20、CD21阳性；CDl0、CD22阴性。约2%～5%源于T细胞，其绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性。20%的患者抗人球蛋白试验阳性，但有明显溶血性贫血者仅8%。
　　4.染色体：常规显带和荧光原位杂交(FISH)分析分别发现，50%～80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为l3q-和正常核型；预后较差的染色体核型包括l2号染色体三体、llq-和l7p-；已检出的染色体异常还有6q-。
　　5.基因突变：免疫球蛋白可变区(IgV)基因突变发生在约50%的CLL病例中，研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞(后生发中心)，此类病例生存期长；而无IgV突变者预后较差，此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。IgV基因突变与CD38的表达呈负相关。约17%的B系CLL存在p53缺失，此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。
　　6.淋巴细胞活检：淋巴结病理可见典型的弥漫性小淋巴细胞浸润，细胞形态与血液中的淋巴细胞一致，病理诊断为“小淋巴细胞淋巴瘤”。
　　三、诊断依据
　　1.临床表现：①可有疲乏、消瘦、低热、贫血或出血表现。②可有淋巴结（头颈部、腋窝、腹股沟）、肝、脾肿大。
　　2.血象：外周血白细胞＞10×109/L，淋巴细胞比例≥50%，绝对值≥5×109/L，形态以成熟淋巴细胞为主。可见幼稚或不典型淋巴细胞。持续增高时间＞3个月(每月至少检查1次白细胞和分类)。
　　3.骨髓：增生活跃或明显活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。
　　4.组织学检查(骨髓、淋巴结、其他部位)：显示以成熟淋巴细胞为主的浸润表现。
　　5.免疫分型：①B细胞型：小鼠玫瑰花结形成试验阳性，膜表面Ig弱阳性，呈κ或λ单克隆轻链型；CD5、CD19、CD20阳性；CD10、CD22阴性。②T细胞型：绵羊玫瑰花环形成试验阳性；CD2、CD3、CD8（或CD4）阳性、CD5阴性。
　　6.可除外淋巴瘤合并白血病或幼淋细胞白血病，及其他引起淋巴细胞增多的疾患，如病毒感染、传染性单核细胞增多症、传染性淋巴细胞增多症、结核病等。
          
　　四、容易误诊的疾病
　　1.慢性粒细胞白血病：白细胞升高明显（100×109/L～500×109/L），骨髓中以中晚幼粒细胞增生为主，中性粒细胞碱性磷酸酶减少或消失，有Ph1染色体阳性，BCR-ABL融合基因阳性。脾肿大显著。
　　2.病毒感染：淋巴细胞增多，但是多克隆性和暂时性的，随着感染控制淋巴细胞数量恢复正常。
　　3.淋巴瘤：淋巴结呈进行性的无痛性肿大，深部淋巴结肿大可压迫邻近器官，血象无特殊变化，骨髓涂片和活检找到Reed-sternbery细胞或淋巴瘤细胞。淋巴结活检可见：正常滤泡性结构为大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏；被膜周围组织同样有异常淋巴细胞或组织细胞浸润；被膜及被膜下窦也被破坏。
　　4.淋巴瘤细胞白血病：由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来者易与CLL混淆。本病患者多具有原发淋巴瘤病史，细胞常有核裂并呈多形性；淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构；免疫表型为SmIg、FMC7和CD10强阳性，CD5阴性。
　　5.幼淋巴细胞白血病(PLL)：病程较CLL为急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓涂片上有较多的(＞55%)带核仁的幼淋巴细胞；PLL细胞高表达FMC7、CD22和Sml9；CD5阴性；小鼠玫瑰花结试验阴性。
　　6.毛细胞白血病(HCL)：全血细胞减少伴脾大者诊断不难，但有部分HCL的白细胞升高，(10～80)×109/L，这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性，高表达CD25、CDllC和CDl03。
　　7.伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤：为原发于脾的一种恶性淋巴瘤，多发生于老年人，脾大明显，白细胞数为(10～25)×109/L，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，l/2～1/3的患者伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高。免疫标志为CD5、CD25、CDllC和CDl03阴性；CD22和CD24阳性。脾切除有效，预后较好。
　　8.淋巴结结核：常为颈部局限性淋巴结肿大，淋巴结质地较软，有压痛及粘连，甚至坏死或破溃。淋巴结活检：有结核杆菌或干酪样坏死。抗结核治疗有效。
　　五、治疗原则
　　根据临床分期和患者的全身情况而定。临床常用Binet分期，其标准如下：
　　A期：血和骨髓中淋巴细胞增多，＜3个区域的淋巴组织增大；
　　B期：血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3个区域的淋巴组织肿大；
　　C期：除与B期相同外，尚有贫血（血红蛋白：男性＜120g/L，女性＜110g/L）或血小板减少（＜100×109/L）。
　　一般A期患者不需治疗，定期复查即可。B期患者出现下述情况则应开始化疗：①体重减少≥l0%、极度疲劳、发热(＞38℃)＞2周、盗汗；②进行性脾大(左肋弓下＞6cm)；③淋巴结肿大：直径＞10cm或进行性肿大；④进行性淋巴细胞增生：2个月内增加＞50%，或倍增时间＜6个月；⑤自身免疫性贫血和(或)血小板减少对糖皮质激素的治疗反应较差；⑥骨髓进行性衰竭：贫血和(或)血小板减少出现或加重。C期患者应予化疗。
　　1.化学治疗：化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治愈本病。常用的药物为苯丁酸氮芥和氟达拉滨，后者效果更好。其他嘌呤类药物如喷司他丁和克拉屈滨，烷化剂如环磷酰胺。氟达拉滨和环磷酰胺联合(Fc)是目前治疗复发难治性CLL的有效方案。
　　2.放射治疗：有明显淋巴结肿大（包括纵隔或巨脾）、神经侵犯、重要脏器或骨骼浸润且有局部症状者可考虑放射治疗，包括全身放疗（TBI）、全身淋巴照射和局部照射。
　　3.免疫治疗：阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达。该抗体能够清除血液和骨髓内的CLL细胞，用于维持治疗较理想。其不良反应主要为骨髓抑制和免疫抑制所致的感染、出血和贫血，以及血清病样的过敏反应。利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。一般需大剂量应用才可能有效，可与化疗药物联合应用，也适用于嘌呤类药物治疗后微小残留病灶的清除，其不良反应主要为过敏反应。
　　4.造血干细胞移植：在缓解期，采用自体干细胞移植治疗CLL可获得较理想的结果，患者体内的微小残留病灶可转阴，但随访至4年时约50%复发。因患者多为老年人，常规移植的方案相关毒性大、并发症多，近年采用以氟达拉滨为基础的NST，降低了移植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活比例。
　　5.其他治疗：严重感染常为致死原因，应积极用抗生素控制感染
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