公医执业医师实例解析：有机磷农药中毒少见并发症分析

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　　一、 有机磷农药概述
　　有机磷农药是我国目前使用最广、使用量最大的杀虫剂，大多为磷酸酯类或硫代磷酸酯类化合物，常用的有：辛硫磷，对硫磷（1605），马拉硫磷（4049），敌敌畏，敌百虫，内吸磷（1059）和乐果等。
　　1.理化特性 除少数品种如敌百虫外，有机磷农药多为油状液体，具有类似大蒜臭味。一般不溶于水，而溶于有机溶剂及动植物油，对光、热、氧较稳定，遇碱易分解破坏。敌百虫为白色晶体 能溶于水遇碱可转变为毒性更大的敌敌畏。
　　2.毒理 有机磷农药能通过呼吸道、 消化道及完整皮肤和黏膜吸收进入机体，并随血流迅速分布至全身各组织器官，其中以肝脏含量最高，其次为肾、肺和脑等组织器官。有机磷农药的毒作用机理主要是抑制乙酰胆碱酯酶活性，造成胆碱能神经末梢释放的化学递质乙酰胆碱（ChE）不能被及时水解而大量积聚，导致胆碱能神经的高度兴奋，表现出一系列的毒蕈碱样、 烟碱样及中枢神经症状等。
　　3临床表现 有机磷中毒大多为急性中毒，主要表现为
　　（1）毒蕈碱样症状： 由平滑肌收缩和腺体分泌亢进所致，出现较早。瞳孔缩小、多汗、恶心呕吐、呼吸困难等，严重时可发生肺水肿，甚至呼吸衰竭。
　　（2）烟碱样症状： 主要因骨骼肌神经肌肉接头的过度兴奋或麻痹所致。表现为肌肉纤维震颤，严重者出现肌无力、全身瘫痪，最终因呼吸肌麻痹而窒息死亡。
　　（3）中枢神经症状： 因中枢神经细胞间突触处乙酰胆碱积聚所致。如头昏头痛、言语障碍，严重者出现昏迷、癫痫样抽搐等，最终因脑水肿致呼吸、心跳停止而死亡。
　　4． 诊断： 根据有机磷农药接触史、临床表现，结合全血胆碱酯酶活性降低以及患者体表、呼出气或呕吐物中具有特殊的类似大蒜臭味，并排除其他中毒和疾病后，进行综合分析，即可做出诊断。
　　5． 急救与治疗 由于有机磷农药中毒尤其是急性中毒大多发病急、变化迅速，严重者数分钟内即可死亡，必须分秒必争，积极抢救。
　　（1）迅速清除毒物，终止毒物的继续吸收
　　（2）尽快给予特效解毒药 常用的解毒有抗胆碱药（如阿托品）和胆碱酯酶复能剂（如解磷定、氯解磷定等）两类。
　　（3）对症治疗、加强护理、积极防治并发症
　　二、 有机磷农药中毒少见并发症
　　据不完全统计，1994~2003年《中华劳动卫生职业病杂志》等115种中文杂志报道有机磷农药中毒的病例计323例，其中少见并发症130例，占40.25%.少见并发症主要包括中间综合征26例（严重者致呼吸肌麻痹7例，占中间综合征26.92%），占20.00%；急性胰腺炎15例，占11.54%；迟发性神经病14例，占10.77%；呼吸衰竭13例，占10.00%；心律失常7例 ，占5.34%；腹膜炎6例，占4.62%；双目失明5例，占3.85%；阿托品中毒4例，占3.08%；急性肾衰4例，占3.08%；阿斯综合征3例，占2.31%；其他34例（其中癫痫、肠梗阻、血红蛋白尿、甲亢、急性肝衰竭、消化性溃疡穿孔各2例， 肝损害、心肌炎、心绞痛、心肌梗塞、红斑性肢痛症、木僵、中脑旁中央综合征、呼吸道慢性中毒、下消化道慢性中毒、Gullain-bana综合征、脑出血、横纹肌裂解症、高血压危象、急性涎液潴留、腮腺炎、胆囊炎、乙肝、心源性脑缺氧、脓胸、听力减退、帕金森氏综合征各1例），占26.15%.
　　1． 中间综合征（IMS）
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　　IMS是由急性有机磷农药中毒引起的一组以肌无力为突出表现的综合征。因其在发病时间上居于有机磷中毒后的急性胆碱能危象和迟发性周围神经病之间而得名。由Senanayake1987年首先报道。
　　IMS发病机制：本病发病机制尚未阐明，一般认为是乙酰胆碱脂酶活力被抑制后，蓄积在突触间隙内的大量乙酰胆碱持续作用于突触后膜上的N受体，使其失敏，导致神经肌肉接头处传递障碍而出现骨骼肌麻痹。IMS的发生与个体差异有关，有些人N受体特别容易失敏，这可以解释同样服毒，为何仅极少数人发病。
          
　　IMS临床表现：
　　（1）多发生于急性有机磷农药中毒7天内；
　　（2）首发主要症状为胸闷；
　　（3）以第Ⅸ、Ⅹ对颅神经支配的肌力弱多见，表现为吞咽困难，声音嘶哑，抬头无力，眼球运动受限，呼吸肌麻痹并有腱反射减弱或消失；
　　（4）IMS引起的呼吸肌麻痹发生和发展非常迅速，一般于数分钟至数小时内出现紫绀，呼吸逐渐停止，常危及生命；
　　（5）IMS的最突出特点为出现呼吸衰竭后立即进行人工呼吸，一般于数分钟后紫绀消失，神志转清，患者可作动作或书写表达意愿，但不能作自主呼吸，部分患者可以在治疗期间短暂恢复自主呼吸，持续数小时后病情再次恶化；⑹IMS持续时间为2～18天，常因病程长，出现肺部感染等并发症而死亡。
　　IMS诊断：急性有机磷农药中毒时，在急性胆碱能危象症状消失后2～7天出现以部分颅神经支配的肌肉、屈颈肌、四肢近端肌肉和呼吸肌的肌力减弱或麻痹为特征的一组临床表现。全血胆碱脂酶活力持续减低可以辅助IMS的诊断。特征性肌电图改变为发现高频率刺激神经显示肌肉反应波幅递减，类似重症肌无力，提示神经肌肉传递障碍。
　　IMS治疗：IMS的治疗以对症治疗为主。对呼吸肌麻痹者，抢救成功的关键是及时建立人工气道，进行机械通气，防治肺部感染，并根据血气分析及时调整呼吸机各项参数。胆碱脂酶复能剂虽可直接改善神经肌肉传递，但其用量与IMS发病间的关系有待进一步研究。
　　26例IMS患者中23例为口服中毒，占88.46%，3例经皮肤接触中毒占11.54%；17例痊愈出院占65.38%，9例死亡占34.62%.可见，发生IMS的患者多为重度口服中毒，病死率较高。因此，在救治急性有机磷中毒时，应高度重视该综合征的发生。在急性中毒症状缓解后，要仔细进行神经系统的检查，有条件的可做肌电图检查，肌电图示肌肉反应波幅进行性递减，应高度考虑该病的发生。同时应与中毒反跳及迟发性周围神经病和中枢性呼吸衰竭相鉴别。
　　其中有一例IMS 患者应用大剂量阿托品后，出现一些“阿托品化”的表现，但惟独瞳孔不散大，表情安静，后诊断为“有机磷中毒合并安眠药中毒”，故发现“有机磷农药中毒”后，应综合考虑有无合并其他药物中毒的可能性。另有一例IMS 患者还合并有甲状腺功能亢进症，提示：对IMS病人如合并不适当窦性心动过速且伴多汗、腹泻，要警惕甲亢存在，及时进行有关检查，勿盲目追加阿托品用量。
　　2． 迟发性神经病
　　迟发性神经病出现于急性重度中毒症状消失后的1~2周（少数可延迟至3~5周）。14例迟发性神经病中11例为口服中毒，占78.57%，2例经皮肤中毒，占14.28%，1例经呼吸道中毒，占7.14%；12例治愈，占85.71%，2例死亡，占14.29%.迟发性神经病的确切发病机理目前尚未阐明。有机磷农药中毒所致的迟发性神经病与一些有机磷农药有迟发性神经毒作用有关。可能是有机磷杀虫剂抑制神经酯，并使其老化所致。
　　迟发性神经病主要临床表现为感觉、运动型多发性神经病。通常首先累及感觉神经，逐渐累及运动神经，起病多见于下肢远端部分，然后逐渐逐步发展，并波及上肢。一般是下肢较上肢严重，运动障碍表现为肢体无力、共济失调，逐渐发展为弛缓性麻痹；较严重者可出现肢体远端肌萎缩；少数患者后期可发展为痉挛性麻痹。
　　迟发性神经病的临床特点有：
　　（1）大部分病例同时存在周围神经病这一基本类型，以运动障碍为主，感觉障碍轻或无。
　　（2）病变发生与有机磷农药的种类无关，甲胺磷、乐果、敌敌畏、1605、敌百虫等均可引起同样的病变。
　　（3）病变发生与有机磷摄入的量和中毒的严重程度有关，而与摄入的途径无关。
　　（4）大多预后良好。一般感觉障碍先于运动障碍恢复，周围神经症状于6～24个月内基本恢复，中枢神经症状恢复较慢。
　　临床上对本病的认识还不足，本病的诊断并不难，但在确定诊断时，要排除重症肌无力、格林-巴利综合征、周期性麻痹、末梢神经炎、癌性神经病等周围神经病变及神经肌肉接头功能障碍的慢性疾病。也要与“反跳”现象鉴别。在急性有机磷农药中毒的治疗过程中，有些病例会出现“反跳”现象。其鉴别要点是：“反跳”除有肢体麻木外，同时有恶心、胸闷、腹痛、皮肤微汗、肌颤、散大的瞳孔有缩小等，只要细加分析不难区别。
　　本病的治疗以皮质激素减毒、消炎、消除神经水肿，B族维生素等促进神经细胞代谢药，改善微循环及针灸、理疗、运动疗法为主。对严重有机磷中毒的病人在治疗过程中，一旦出现四肢麻木或蚁走感等前驱症状是，就应考虑发生有机磷迟发性神经病，及时采取相应的治疗措施。对容易引起迟发性神经病的有机磷中毒，急性期的彻底解毒等治疗可能是预防该病的措施。
          
　　3.急性胰腺炎
　　15例有机磷农药中毒并发急性胰腺炎的患者全部为口服。口服有机磷农药中毒引起急性胰腺炎的发生可能为：①有机磷农药进入上消化道直接刺激胰液和胰酶的分泌，使胰管及胆管的分泌压增高。②有机磷农药进入十二指肠引起十二指肠乳头水肿和Oddis括约肌痉挛，使胰管内压力上升。③有机磷农药对胰腺的直接损害作用。对口服有机磷农药中毒患者必须严格按照急性中毒的处理原则进行治疗，尽可能彻底清除未被吸收的毒，治疗中密切观察病情，一旦出现上腹部持续性疼痛或腹穿有暗红色液体，要考虑到合并急性胰腺炎的可能，及时做必要的检查，以免延误诊治。
　　4.帕金森综合征
　　此病可由多种原因引起，病变主要部位在黑质及其上行黑质纹状体通路。由于有机磷农药进入体内与胆碱酯酶结合，产生磷酰化胆碱酯酶，失去了水解乙酰胆碱的作用，使纹状体内乙酰胆碱堆积，特别是脂溶性较高的敌敌畏更易透过血脑屏障，造成纹状体内抑制性递质多巴胺与兴奋性递质乙酰胆碱之间平衡失调，而引起本综合征。此外，在脑和脊髓内还有其他种类的酯酶，也能被有机磷磷酰化。当这许多酯酶被抑制后，神经细胞的营养供应不足，容易形成老化的磷酰化酯酶。本并发症应发生在中毒的急性期，而本病例在急性期并没有出现明显症状，可能因莨菪碱类药物抑制乙酰胆碱的兴奋作用，当停用莨菪碱类药物后，症状才明朗化。用左旋多巴，恢复了纹状体内多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡后，症状渐缓解。
　　5.阿斯综合征
　　患者有明确的有机磷农药服药史及有机磷急性中毒的典型症状，既往无心脏病史，具有阿斯综合征的临床表现，即可诊断为急性有机磷中毒并发阿斯综合征。有机磷农药对心脏的损害，可能为农药对心肌的直接损害，改变了心肌的兴奋性，引起严重的心律失常；也可能为乙酰胆碱在体内蓄积，使胆碱能神经支配的房室传导系统障碍所致。心肌损害是有机磷中毒猝死的原因之一，对这类病人及时进行心肺复苏术，建立有效循环及解毒药物的应用是十分重要的。
　　6.急性肾衰竭
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　　有机磷农药可致急性肾小管坏死，但临床并不多见，易忽略，一旦肾小管坏死，急性肾功能衰竭形成，由于基层医院多缺乏透析条件，在治疗中往往颇为棘手，故预防急性身功能衰竭尤为重要。4例中有1例由于急性肾功能衰竭发现已晚，增加了治疗上的困难，故在有机磷农药中毒的治疗过程中，应严密观察，一旦发现尿量过少，再排除失水，尿路梗阻、尿潴留等情况下，应迅速反复测血清尿素氮 、肌酸、钾离子、钠离子、尿比重、尿血肌酐比值。可给予甘露醇或速尿作诊断试验，以便及早作出诊断而采取相应措施，提高抢救的成功率。但不能把尿量作为唯一的观察指标，应考虑多尿型急性肾功能衰竭的存在，并注意鉴别。