摘 要：Kir6.2 是细胞膜和线粒体膜上 KATP 通道的组成亚基，存在于胰岛、心肌、骨骼肌、脑等组织中。在胰岛 β 细胞中，Kir6.2 亚基是调节胰岛素分泌的重要因子， Kir6.2 的突变会导致新生儿糖尿病、婴儿高胰岛素性低血糖症和Ⅱ型糖尿病等三种糖尿病的发生。本文着 重就近年来有关 Kir6.2 突变导致的多种糖尿病的研究进展作一综述，以期对人们了解 Kir6.2亚基的功能和科研人员进一步研究糖尿病的治疗有所帮助。
关键词：Kir6.2 突变；糖尿病；KATP 通道
0 引言Kir6.2 是细胞膜和线粒体膜上 KATP 通道的组成亚基，存在于胰岛、心肌、骨骼肌、脑 等组织中，由 kcnj11 (potassium inwardly rectifying channel,subfamily J, member 11) 基因编 码，与磺酰脲受体共同组成了细胞膜或线粒体膜上 ATP 敏感的钾离子通道(KATP 通道)。 Kir6.2亚基包含两个跨膜区域（TMs）(呈反向帐篷状），N-端和 C-端区域位于细胞内，TM1 外部通过“两性α螺旋——侧螺旋“连接着 N 端区域，Kir6.2 的侧螺旋（54-66 残基）位于区域的分界面，在细胞膜上和两个跨膜区域垂直相交（图 1），侧螺旋可能调节着门控的作 用。Kir6.2 结合 ATP 时导致 KATP 通道的关闭，结合 PIP2 促进 KATP 通道的开放，减少ATP 的抑制作用[1]。Kir6.2 的突变导致肌肉萎缩，细胞形态特征变化，发育迟缓，癫痫和 糖尿病等疾病。
图 1. Kir6.2 四聚体的侧面图（Shozeb Haider et al. 2005）
1 相关糖尿病的简介Kir6.2 突变导致的糖尿病主要类型有：新生儿糖尿病，婴儿高胰岛素性低血糖症，Ⅱ型 糖尿病等糖尿病。
新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus,NDM)多是指生后 3 个月内开始发生的糖尿病, 是糖尿病中的一种特殊类型。发病率极低,在欧美发病率约为 1/40万-1/45 万活婴。1852 年 Kiesell 首次报道新生儿糖尿病[2],并将生后第 1 年症状是缓解或持续分为暂时性新生儿糖尿 病(transient neonatal diabetesmellitus, TNDM)和永久性新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM),其中 TNDM 占 NDM 的50%-60%。而 KATP 通道在 TNDM 糖尿病 的胰岛素分泌和作用过程中发挥着十分重要的作用[3-5]。因此, 编码构成 KATP 通道亚基的基 因是研究 TNDM 的重要候选基因。
婴儿高胰岛素性低血糖症（PHHI），是一种以胰岛素分泌不适为特点的遗传性疾病， 即使在很严重的血糖过低的情况下也是如此。它发病于出生期或孩童早期，如果缺乏及时治疗，将会导致神经性方面的问题，甚至会产生致命性的危险。PHHI 常以一种常染色体隐性 遗传方式遗传，但这种疾病的显性方式也有报道。PHHI 的发病源于至少四种不同基因的突 变，几种突变基因在kir6.2 的基因上都有发现[6-9]，其中 sur1 基因的突变占这种疾病发作比 例的 50%左右。
Ⅱ型糖尿病( type 2 diabetes mellitus, T2DM) 是指以不同程度胰岛素分泌缺陷和胰岛素 抵抗共存所致的原发性糖尿病。目前95％以上的糖尿病患者都属于Ⅱ型患者，除环境因素 的影响外, 遗传因素在决定其易感性中起到重要作用。Ⅱ型糖尿病被广泛认为是一种多因素失调的疾病，它的特点是慢性高血糖症，环境和基因因素对病情发展都有影响作用[10-17]，Ⅱ 型糖尿病个体的胰岛素分泌能力并非完全丧失，一些病人甚至产生过多的胰岛素，但作用效 果严重降低。
众所周知，胰岛素分泌受多种物质的调节,其中葡萄糖是最重要的刺激因素。而近年来 随着分子生物学的发展,除了传统的通过葡萄糖激酶调控β细跑分泌胰岛素机制外,ATP 介导的β细胞分泌胰岛素机制亦得到了深入的阐述。众多研究表明 KATP 通道亚基 Kir6.2 是调节 胰岛素分泌的重要成分，和糖尿病发作有着密切的关系（图 2）。因此，本文想结合近年来 的研究，着重对Kir6.2 基因突变诱发的几种糖尿病研究作一综述。
图 2. Kir6.2 与胰岛素分泌的关系（A. Jahangir *, Andre Terzic, 2005）2 kir6.
2 基因的突变与新生儿糖尿病（NDM）Kir6.2 参与了胰岛素分泌的调节，有研究表明杂合 Kir6.2 错义突变是永久性新生儿糖尿 病的主要原因。在新生儿糖尿病中发现了 kcnj11 基因的突变体：V59M，R201C，R201H，并且相对于突变体 R201C、R201H，V59M 赋予了 KATP 通道更强烈的 ATP 敏感性[18-24]。此 外，还相继有研究表明 Q52R, V59G、I296L、R50 等 Kir6.2突变体也会导致婴幼儿糖尿病（图3）。在早期（ |
发表于 2012-8-21 21:36:34
