2012临床执业医师考试辅导：胃癌的综合预防

会计考友

　　肿瘤的流行病学调查表明，近二三十年来，胃癌的发病率有所下降，但在世界范围内，仍占男性恶性肿瘤的第二位，女性恶性肿瘤的第三位。在我国胃癌的发病率居各种恶性肿瘤之首，每年死于胃癌者约16万人。目前，胃癌的病因学研究取得了很大的进展，但总的来说，导致胃粘膜癌变的确切因素仍未肯定。国内外专家一致认为，为降低胃癌的发病率和死亡率，应开展三级预防制，即病因学预防（一组预防），二级预防（早期发现、早期诊断、早期治疗）和旨在提高中、晚期胃癌患者生存率和生活质量的三级预防。
　　1.胃癌的病因学研究进展
　　1.1亚硝基化合物与胃癌
　　近几十年来世界各国进行的胃癌病因学研究确认，环境因素尤其膳食因素是胃癌发病的主要原因，从而提出了人类胃癌模型和胃癌病因假说。人类胃癌模型学说由Correa等人于1975年首先提出，并不断得到完善。大量观察表明，高发区人群中的胃癌与低发区人群中的胃癌在临床病理学上是不同的。前者有一漫长的癌前病变过程为前导，称为“肠型”或“地方病型”胃癌；后者常称“弥漫型”，癌前病变过程不明显。肠型胃癌的癌前病变为一复杂的进行性的表型演化过程，正常胃粘膜产生炎症后逐渐转化为肠上皮化生，再呈现异型增生，最后形成肿瘤。这反映出胃粘膜细胞发生了一系列连续性的突变。胃粘膜发生的这一系列突变过程是什么因素引起的呢？目前较为普遍接受的是N-亚硝基化合物（NOC）病因学说。著名的有Mirvish的“亚硝酰胺病因学说”和Correa的病因模型。这两个学说的共同核心是，前体物NO2-、NO3-和胺类、酰胺类等含氮化合物随膳食、饮水等进入胃内，在一定条件下发生亚硝化反应，形成致癌性NOC，导致胃粘膜癌变。其主要依据有：
　　（1）一些胃癌高发区人群暴露的NO2-、NO3-水平较高
??? 比较12个国家每日人均NO3-摄入量，发现胃癌病死率呈显著相关（r=+0.88）。摄入体内的NO3-约有5%经唾液腺、口腔细胞还原为NO2-，可参与体内亚硝化反应。
　　（2）人类食物中含有丰富的可被亚硝化的含氮化合物
??? 如甲胺、乙胺、二甲胺等可供合成挥发性亚硝胺（VHA）；甲基胍、肌酐、胍基丁胺及甲基脲等可供合成亚硝酰胺类致癌物。此外食物中的一些未知成份经NO2-处理后有致突变作用或诱发鼠类胃腺癌。
　　（3）人胃内可合成NOC
??? 动物实验已确认，前体物在胃内可合成致癌性NOC，诱发肿瘤。从一些高危人群胃液中直接检出较高水平的NOC，大部分系胃内合成。Ohahima和Bartsch以尿中N-亚硝基脯氨酸（NpRO）定量研究了人胃内合成NOC，并可为亚硝化抑制剂（NIA）如维生素C、维生素E、等阻断。日本胃癌高发区现场证实，当地居民NpRO等N-亚硝基氨基酸（NAA）合成水平较低发区高。
　　（4）动物实验中亚硝基脲或亚硝基甲酸酯可诱发胃癌
??? 这种胃癌与人类胃癌相似。胃的强致癌物N-甲基-N-硝基-亚硝基胍（MNNG）可诱发胃粘膜肠化生，胃的弱致癌物N-丙基-N/FONT>硝基-亚硝基胍（pNNG）既可致胃粘膜萎缩性胃炎，也可致肠上皮化生，这与人类胃癌模型一致。
　　（5）流行病学研究发现，新鲜蔬菜、水果的摄入量与胃癌发病率呈负相关
??? 该类食品有丰富的维生素C、维生素E及多酚类化合物，它们能阻断体内外的亚硝化作用，从而可能降低人类接触NOC的水平，这与NOC学说呈一致性。蔬菜、水果中多种营养及非营养成份对已合成的NOC致癌、致突变作用也有一定的阻断效果。
　　最近发现，哥伦比亚和日本等胃癌高发区人群中常食用的大白菜、酱油中含有很高的N-亚硝基吲哚乙腈（IAN）广泛存在于大白菜中，IAN与亚硝酸盐作用即生成NIAN.通过胃管给F344大鼠一次注入40～300mg/kg的NIAN，16～24小时后胃粘膜上皮细胞DNA合成增加了100倍，进一步证实NIAN可能系一种新的致癌或促癌剂。
　　但是，在胃癌的NOC学说中还存在一些极待阐明的矛盾现象。英国和智利的一些研究发现，胃癌发病与MO3-无明显相关或呈负相关。Correa病因模型表明，胃粘膜是在其它因素作用下导致萎缩性胃炎，pH升高后细菌大量繁殖，使NO3-大量还原为NO2-，从而促进胃内DOC合成，诱发癌变。但Mirvish的观点相反，它认为胃内酸性环境有利于胃内NOC合成，从而引起胃粘膜炎症、萎缩和肠化生，最后导致肿瘤。因此在胃粘膜正常时NOC即已发挥作用。这些矛盾现象的阐明将可能导致胃癌病因学研究获得突破性进展。
          
　　1.2与胃癌发病可能有关的其它因素
　　（1）幽门螺杆菌感染
　　自1983年Warren和Marshall从慢性胃炎病人胃粘膜活检组织中首次分离出幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）以来，经过十多年的研究，出已明确Hp感染与慢性胃炎及消化性溃疡的活动与复发有关。Hp作为胃癌的病因目前还缺乏直接依据。血清流行病学调查提示Hp与胃窦、胃体癌有关，而与贲门癌关系不大。在胃癌高发区，青年人的Hp感染率很高。我国农村的胃癌死亡率与Hp感染之间也具有明显的地理关系。但目前已有的事实尚不足以证明Hp与胃癌之间具有因果联系，其理由有：尽管Hp感染与胃癌的相关性具有统计学差异，然而其程度远不如乙肝病毒与肝细胞癌之间的密切；非洲等地区的Hp感染率很高，但为什么胃癌发生的危险度较低？既然Hp是十二指肠溃疡形成的主要因素，这什么这种疾病的流行病学特点与胃癌竟如此不同，胃癌多发生在严重腺体萎缩伴肠上皮化生或/和异型增生的基础之上，而严重腺体萎缩伴癌前病变组织中Hp的检出率较低。此点似乎说明Hp很可能通过促发、加重慢性胃炎及癌前病变而增加患胃癌的危险性。
　　（2）高盐硝酸盐的摄入
　　虽是胃癌的主要因素，但尚有其它促进或抑制硝酸盐转变为亚硝酸化合物的因素参与胃癌的发生。日本全国营养调查表明，胃癌死亡率与人均盐消耗量呈正相关，每日摄取高盐食物者，胃癌风险明显增加。陆建邦对河南省食盐销售量与几种主要恶性肿瘤调整死亡率进行等级相关分析，发现食盐销售量与食管癌、胃癌存在显著正相关，与其它癌症无明显的相关关系。粗制的海盐含有硝酸盐，咸鱼和腌肉富含酰胺。易应南等在福建省胃癌高、中低发的10个县（市）作胃癌截缩标化死亡率与鱼露的月平均摄入量（X1）、二十年前人群吃鱼露的比例（X2）、二十年前人群中生活吃鱼露的比例（X3）、二十年前人群生活吃鱼露的月平均摄入量（X4），此四项指标与胃癌截缩标化死亡率之间存在显著的正相关（p
　　长期摄入高盐可腐蚀损害胃粘膜，导致慢性胃炎，高盐通过反复破坏胃粘膜屏障，促进亚硝酸胺吸收并直接接触和作用于胃粘膜。但仅用食盐并不诱发肿瘤。在实验模型里，食盐与MNNG合用增加了肿瘤的发生。可见，高盐主要是促使胃癌发生的辅致癌因子。Furihata等进一步研究了其它盐类对胃粘膜的作用，发现常用作食品添加剂的醋酸钠、抗坏血酸钠、碳酸钠、谷胺酸钠、山犁酸钠、硫酸胺、氯化钾、硫酸钾、过硫酸钾、氯化钙等以使幽门腺粘膜上皮细胞鸟氨酸脱羧酶活性增加100倍，DNA合成增加10倍，对胃粘膜可能系促癌剂。
　　（3）二羰基化合物甲醛
　　是一种常用的化学试剂，它可以诱导鼠腺胃粘膜中DNA和鸟氨酸脱羧酶的合成，促进上皮细胞增殖，可能系一种促癌剂。乙二醛、甲基乙二醛和丁酮均为二羰基化合物，广泛存在于被加热的食物中，它们对鼠伤寒沙门氏菌TA100有直接的致突变作用。1985年Furihata等发现这三种物质能增加鼠腺胃粘膜中与鸟氨酸脱羧酶和DNA的合成，推测其为促癌剂。在实验动物诱癌试验中，乙二醛能增强MNNG的胃癌诱发率。应用碱洗脱（alkalineelution）技术进一步证实乙二醛能直接导致大鼠腺胃粘膜DNA损伤，诱导非程序DNA合成（UDS），对鼠腺胃粘膜是一种直接的致突变剂。
　　（4）维生素C、E新鲜蔬菜、水果
　　尤以绿叶蔬菜和柑桔富含维生素C，黄绿色蔬菜含较多维生素E.维生素C可使亚硝酸还原为氧化氮，从而阻断胺的硝基反应。动物实验证明大剂量维生素C能直接抑制亚硝酰胺致胃癌过程。维生素E是一种重要的细胞内抗氧化剂，它抑制亚硝化的作用机理与维生素C相似。有报告饮食中的维生素C和E抑制率可达30%～60%.Burr报告维生素C摄入量与胃癌死亡率呈负相关，与摄取蔬菜水果多少有关。1900年开始，发达国家电冰箱广泛而迅速普及，使食物贮存、运输方式发生了根本变化，人们得以常年均匀地食用蔬菜和水果，减少了腌熏食物的制备。Wrnder提出在2.C时硝酸盐自发转为亚硝酸盐的过程几乎完全被抑制，从而减少了亚硝酸的摄入量。据认为家用冰箱的普及、肉食品添加剂亚硝酸盐使用量减少、食盐消费量下降以及新鲜蔬菜水果摄入量和乳制品摄入量增多是胃癌显著下降的原因之一。
　　（5）真菌
　　我国胃癌综合考察组报告，胃癌高发区粮食霉变较普遍，慢性胃病患者胃液检出产毒真菌杂色曲霉占第一位，并与胃粘膜病变的严重程度及胃液NO2-含量明显相关，其检出率明显高于低发区。动物实验证明杂色曲霉菌、黄曲霉毒素可诱发大鼠腺胃癌，某些真菌在适宜条件下可产生致癌霉菌毒素，并可促进N-亚硝化合物的合成。真菌在胃癌发生发展上可能起一定的作用。
　　（6）遗传免疫与胃癌
　　胃癌流行学研究提示，环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，遗传和免疫在胃癌形成中也起着一定的作用。