公卫执业医师考试辅导：发育毒性及其评定

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发育毒理学（developmentaltoxicology）是毒理学的重要分支学科，研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。
　　发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分支学科。但是，畸胎学，或出生结构缺陷的研究，作为一个描述性的科学在有文字之前就已经存在了。四大文明古国都有畸胎的记载，最早可以追溯到6500D.B.。那时人们相信异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反映和未来的预兆，或者是人和动物之间杂交的结果。随着16、17世纪生物科学的兴旺发展，willianharvy于1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说，来解释除遗传起源以外的历有畸形。现代实验畸胎学开始于19世纪初，许多19和20世纪的胚胎学家，使用各种不同的物理（震动，倒置，针刺）和化学因素处理鸡蛋，产生了畸形小鸡，重要的是，他们注意到作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。
　　反应停（thalidomide），20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量50-200mg／d.1961~1962年，联邦德国的儿科病房中出现了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全、十二指肠和肛门闭锁。同一时期，全球出现了5850个短胶畸形儿。McBride和Lenz在德国和澳洲的独立研究，均确认反应停是其原因。反血停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。其致畸剂量相当于1mg／（kg.d），只要末次月经后6~8周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。反应停事件是人类历史上的一个悲剧。但由此，促进了化学致畸的研究以及管理法规的建立。在许多国家中，管理机构开始发展动物测试方法并与慢性毒性研究分开，以评估药物对妊娠的影响。1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验指南，包括对致畸等发育毒性的评价。但是，尽管早就提出了发育毒性的四大表现，实际研究中仍将注意力放在致畸作用上，而忽略了对其他发育毒性的评价。直到20世纪80年代后期美国环境保护局（EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确提出了对发育毒性的评价。我国每年有30-40万患严重的、肉眼可识别的先天缺陷的新生儿出生，其中很大比例在一年内死亡。先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷导致寿命缩短是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
　　一、基本概念
　　（一）发育毒性
　　发育毒性（developmentaltoxicity）指出生前经父体和（或）母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括：结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡。能造成发育毒性的物质称为发育毒物（developmentaltoxicant）。发育毒物应是在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质。
　　某些外源化学物可干扰胚胎以及胎儿的发育过程，影响正常发育。具体表现可分为：
　　1.生长迟缓：即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。
　　2.致畸作用（teratogenicefect）由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。
　　3.功能不全或异常：即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。
　　4.胚胎或胎仔致死作用：某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。在一般情况下，引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量，但高于致畸作用的剂量。