2011年公卫执业医师考试辅导：致畸作用机理（1）

会计考友

发育的特点是在大小、生物化学和生理学、形态和功能方面的变化。这些变化受到管理基因转录的因素调节，这些因素在胚胎的基因组中使调节基因活动，而且连续的基因激话作用次第持续贯穿发育。现在，细胞间和细胞内对正常发育所必要的信号传导路径已被阐明，已知它们依赖于转录、翻译，以及翻译后（如，磷酸化作用）的调控。
　　化学毒物对发育损伤的机制十分复杂，多数还不清楚。Wilsom（1977）提出了畸形发生的9种机制，包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修复之间的平衡。
　　1.干扰基因表达　某些基因的表达受到抑制或异常表达可能引起畸形。如有报道在培养的小鼠胚胎中用反义寡核苷酸探针抑制原癌基因Wnt-1或Wnt-3a，都可产生中脑和后脑，或中脑、后脑和脊髓的畸形。剔除Wnt-1基因的突变小鼠也可产生中脑和后脑的畸形。反之，如向小鼠胚胎中加人鸡的β－肌动蛋白启动子时，Hox-1.1基因表达，并产生多种颅脸部和颈椎的畸形。
　　2.基因突变与染色体畸变　已发现诱变原有潜在致畸性，如电离辐射、烷化剂、亚硝酸盐、多数致癌物都可能致畸。实验证明，妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜内注入CP及其两个代谢活化的致畸性产物PM或AC后，CP和AC引起了脑积水、露眼、腭裂、小颌畸形、脐疝、尾部和肢部缺陷；而PM仅仅引起脑积水，尾部和肢部缺陷。3H标记CP的实验显示大约87％的放射性与蛋白质结合，5％与DNA结合，8％与RNA结合。使用碱洗脱，证实CP和PM引起单链DNA断裂，以及DNA-DNA和DNA-蛋白质交联。进一步的实验证实：PM的一个单功能烷化衍生物，有能力产生单链断裂但无DNA交联作用，引起了和PM一样的效应谱；而PM的一个非烷化衍生物（CP类似物）和AC不引起DNA损伤。AC易与蛋白质结合，而PM易与DNA结合。PM和AC对培养中的肢芽有明显的不同效应。这些结果提示PM和AC在胚胎中有不同的靶，PM对CP诱导的DNA损伤有责任，而AC可能通过与蛋白质结合而致畸。
　　有报道染色体畸变占人类发育缺陷原因的3％左右。这数字可能比实际低得多，因为常染色体数目的过多或缺少常常使胚胎死亡，难以发现或未作检查。而生殖丢失占很大比例。现在，大量的研究已证实，自发流产的胚胎中至少50％存在染色体畸变（主要是不分离）。电离辐射，病毒以及能引起染色体畸变的某些化学毒物都有致畸作用。
　　3.损伤细胞和分子水平的翻译　细胞增殖对发育显然是必要的。细胞增殖率在个体发生过程中空间和时间都在变化，在胚胎中细胞增殖、分化和凋亡之间有精致的平衡。用CP处理妊娠第10天大鼠，引起胚胎的S-期细胞周期阻断，在细胞迅速增殖区域观察到细胞死亡。细胞周期长度的不同可能部分地影响敏感性。如：胚胎的神经上皮对CP诱导的细胞死亡相当敏感，而心脏有抵抗力。第10天大鼠胚胎神经上皮的细胞周期时间大约为9.5h，而在心脏中的细胞周期大约是13.4h，这是由于心脏细胞比神经上皮有更长的Go／Gl期。对DNA的损伤可在G1-s转换时、S期和G2-M转换时抑制细胞周期的进展。 CP诱导DNA损伤可导致细胞周期混乱和特定的细胞群体中的细胞死亡。如果DHA损伤被修复，细胞周期能恢复正常，但如果损伤太广泛，或细胞周期抑制太久，可能引发凋亡。在全胚胎培养中使用活化的CP也观察到相似的胚胎细胞周期阻断和细胞死亡。
　　4.细胞调亡　细胞凋亡，又叫程序性细胞死亡，指胚胎中在遗传基因的控制之下的特定类型的细胞死亡。凋亡对来自原基的结构的造型是必需的。有不少致畸物，如细胞生长依赖激素、乙醇、抗癌药物都能促进细胞凋亡。