2011年公卫执业医师考试辅导：发育毒性的剂量

会计考友

1.剂量效应关系复杂的表现及原因是：
　　（1）机体在器官形成期间，与具有发育毒性的化合物接触，可以出现畸形，但也可引起胚胎致死。当剂量增加时，毒性作用增强，但二者增强程度并不一定成比例，往往胚胎致死作用增强更较明显，而致畸作用并不如此。由于胚胎死亡增加，畸胎数将因而减少。
　　（2）某种致畸物可以引起一定的畸形，但在同一条件下，给予更高的剂量，并不出现同一类型畸形。可能由于较高剂量往往造成较为严重的畸形，较低剂量一般引起的轻度畸形，而严重畸形有时可将轻度畸形掩盖。例如一种致畸物在低剂量时，可以诱发多趾，中等剂量时则诱发肢长骨缩短，高剂量时可造成缺肢或无肢。
　　（3）许多致畸物除具有致畸作用外，还有可能同时出现胚胎死亡和生长迟缓；而且不同表现还可以相互影响，又无一定规律。因此剂量效应关系更为复杂。
　　2.致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
　　最大无作用剂量与100%致畸剂量之间距离较小，一般相差1倍，曲线斜率也较大，亦即致畸带较为狭小。往往100%致畸剂量即可出现胚胎死亡，剂量再增加，即引起母体死亡。还有人观察到致畸作用最大无作用剂量与引起100%胚胎死亡的最低剂量仅相差2～3倍。例如剂量为5～10mg/kg体重的环磷酰胺给予受孕小鼠不表现致畸作用，但增加到40mg／kg体重，可引起100%胚胎死亡。
　　致畸物剂量与反应关系说明在致畸试验中，剂量的选择具有重要意义。因致畸试验主要观察指标为活产胎仔出生时存在的畸形，所以如果胚胎或胎仔大量死亡，则影响对致畸作用的观察，即使受试物有致畸作用，亦将被掩盖，无法被观察到。
　　3.致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见：
　　一般认为机体接触低于致畸阈剂量的致畸物时，先天畸形、胚胎致死和生长迟缓发生率的自然本底质并不增高，表明这一剂量即为最大无作用剂量。但也有人认为致畸作用中的最大无作用剂量问题并无解决，主要是目前对于低剂量致畸物的作用与畸形自然发生率的本底值，尚不能明确区分。
　　掌握致畸作用中剂量与效应关系的规律，对外源化学物致畸试验中适当剂量的确定，具有重要意义。过低剂量不足以显示确实存在的致畸作用，可得出错误的结论；剂量过高可使大量胚胎死亡或对母体毒性作用过强，都可影响结果的正确性。另外，评定一种致畸物对人体危害时，应充分考虑人体可能实际接触的剂量。