2011年妇产科主治医师辅导精华：宫颈上皮内瘤变

会计考友

　　概述
　　宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映宫颈癌发生发展中的连续过程。随着分子生物学发展和临床研究深入，发现CIN并非是单向的病理生理学发展过程，而是具有两种不同的生物学行为。一种是由病毒诱发的病变，常自然消退，很少发展为浸润癌；另一种是多因素（包括病毒）诱发的病变，具有癌变潜能，可能发展为浸润癌。美国国立癌症研究所（NCI）在Bethesda提出了FBS诊断系统，从细胞学角度将鳞状细胞异常分为3类：不典型鳞状上皮（atypical squamous eells，ASC）、轻度鳞状上皮内病变（10w-一grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和重度鳞状上皮内病变（high—grade squa—mous intraepithelial lesion，HSIL）。LSII相当于CINI，较少发展为浸润癌；HSIL则相当于CINⅡ和Ⅲ，可能发展为浸润癌。
　　病因
　　其病因还未明确。目前发现可能与性生活紊乱、性生活过早（小于16岁）、性传播疾病、吸烟、经济状况低下、口服避孕药和免疫抑制等有关。目前研究较多的是HPV感染和CIN之间的关系。宫颈组织学的特殊性是宫颈上皮内瘤样变的病理学基础。
　　人乳头状瘤病毒（HPV）
　　HPV是一组DNA病毒，基因组含8000bp.完整的病毒体由DNA核心和周围的包被蛋白组成，分子量为992×103Da.HPV普通存在于生物界。在人类主要感染上皮细胞，HPV感染引起局部上皮增生，增厚或呈乳头状，在宫颈则引起宫颈上皮不典型增生及宫颈癌。
　　目前，已分离出100余种HPV亚型。依其致癌性可分为3类：①低危型：如HPV6、11型，可引起外阴湿疣和宫颈上皮内瘤变（CIN1）；②中危型：如HPV31、33型，可引起CIN1~3；③高危型：如HPV16、18、45、56等型，可引起CIN2~3和宫颈浸润癌。在宫颈浸润癌中HPV16型及18型阳性率最高；CIN次之。而HPV6、11型则多见于CIN1中。
　　HPV基因组含3个区：①上游调节区（upstream regulate region， URR）；②早期区（early region， ER）及晚期区（late region，LR）。ER、LR均含有开读框架（open reading frame， ORF）。ER含有7个ORF，其中E6、E7最为重要，为编码活性较强的肿瘤蛋白，可促进正常上皮细胞转化为肿瘤细胞。
　　CIN病变发生发展的危险因素中，HPV感染最为重要。CIN组织中HPV DNA的阳性检出率可达88%，而正常宫颈组织中仅4%.CIN1组织中多为低危型HPV（HPV6、11等）感染，而CIN2及CIN3组织中多为高危型HPV（HPV6、18、31等）感染。随着CIN级别的增高，高危型PHV感染率也增高。表明高危型HPV感染与CIN病变进展的关系密切，高危型HPV感染既是CIN和重要原因，又是病变发展的高危因素。HPV感染引起CIN的发生与发展的机理，首先HPV经宫颈上皮感染基底层细胞，初次HPV感染可能自然消退，消退与否取决于HPV的侵袭力和患者的免疫状态。当患者免疫功能减退或HPV侵袭力较强时，HPV感染可能扩散并引起上皮细胞的不典型增生，此过程中可能是HPV DNA整合到宿主DNA中，引起E6、E7高表达，干扰细胞周期调控，并使抑癌基因p53、Rb等失活，从而诱发正常鳞状上皮细胞转化为上皮的不典型增生及病变进一步发展。
          
　　病理改变
　　CIN包括子宫颈上皮非典型增生及原位癌。子宫颈上皮非典型增生系指子宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异型细胞所替代，细胞既有异型性又保持分化能力，这种非典型增生上皮大多发生于子宫颈外口附近的移行带，也可发生在子宫颈管内膜。子宫颈原位癌系指子宫颈上皮非典型增生累及鳞状上皮全层，但未突破基底膜，未侵入间质。它与子宫颈上皮非典型增生属于同一上皮变化谱，有连续关系，只是程度不同，均属宫颈癌的癌前病变。
　　子宫颈上皮非典型增生及原位癌的病理特征为细胞核大、深染、大小形态不一、染色质分布不均匀等核异质改变，按细胞改变程度及异型细胞范围可分为：
　　1、CIN1（轻度非典型增生） 细胞异型性轻，排列不整齐，但仍保持极性，异常增殖细胞限于上皮层下1/3. 2、CIN2（中度非典型增生） 细胞异型性明显，排列较紊乱，异常增殖细胞占据上皮层下2/3. 3、CIN3（重度非典型增生及原位癌） 重度非典型增生的上皮细胞异型性显著，失去极性，异常增殖细胞扩展至上皮的2/3或几乎全层，难以与原位癌区别。原位癌的上皮异型性细胞累及全层，极性消失，核异型性显著，核分裂相多见。与重度非典型增生的区别在于重度非典型增生上皮表面仍有一定程度的分化，细胞异型性比原位癌略轻。原位癌上皮基底膜完整，无间质浸润，以区别于早期浸润癌。
　　临床表现
　　一般无明显异常症状，部分患者有白带增多，偶见血性白带或性接触后少量阴道流血，伴或不伴臭味。妇科检查可见宫颈光滑或仅见局部红斑、白色上皮，或宫颈糜烂表现。
　　实验室及其他检查
　　一、阴道镜检查阴道镜检查技术是用3%醋酸局部涂擦宫颈等检查部位，在阴道镜的指引下对宫颈可疑部位取材作病理检查，提高诊断的准确性。阴道镜检查一般能区分：正常、异常转化区、异常转化区中LSIL及HSIL以及明显的癌的图像等，醋酸白上皮、镶嵌与点状血管是异常转化区中常见的图像，HPV亚临床感染（SPI）也可以在阴道镜下检测出。
　　二、宫颈刮片细胞学检查为最简单的宫颈鳞状上皮内瘤样变的辅助检查方法，可发现早期病变。凡婚后或性生活过早的青年应常规作宫颈刮片细胞学检查，并定期复查（每1-2年1次），但约有20%的假阳性率。炎症可导致宫颈上皮不典型改变，故应按炎症治疗3-6个月后再重复检查。若发现异常细胞（TBS中ASC及其以上，或巴氏染色Ⅲ级及其以上），可做阴道镜检查，进一步明确诊断。
　　三、宫颈活组织检查是确诊宫颈癌及其癌前病变的最可靠和不可或缺的方法。选择宫颈鳞柱交接部之病变区行多点活检，至少取四块组织（通常取3、6、9、12点），所取组织既要有上皮组织，又要有间质组织。阴道镜下取活检可提高准确率。
　　诊断和鉴别诊断
　　对CIN的诊断应该十分严谨，对CIN分级诊断，既不能诊断不足亦不能诊断过度。因此，在临床表现的基础上，应遵循细胞学、阴道镜及组织学的步骤来进行，就是被称为三阶梯式诊断程序，以免减少误诊。CIN应与宫颈息肉、宫颈糜烂、宫颈结核、宫颈乳头状瘤、宫颈尖锐湿疣相鉴别，需经活检病理检查准确。
　　治疗
　　根据细胞学、阴道镜以及宫颈组织活检结果决定治疗方法。