2012内科主治医师考试辅导：肺动脉高血压联合用药

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　　肺动脉高压的治疗即将进入联合用药新时代的时刻，确定联合使用2种或多种药物的疗效、安全性（药物的不良事件和药物间的相互作用）和时机都需要临床试验的证据。
　　肺动脉高压的病理生理学涉及多种途径。因此，患者预后的进一步改善可能有赖于联合使用作用机制不同，作用相加，甚至协同的药物，如同治疗高血压、糖尿病、慢性心力衰竭和某些恶性肿瘤的情况。在展望肺动脉高压的治疗即将进入联合用药新时代的时刻，确定联合使用2种或多种药物的疗效、安全性（药物的不良事件和药物间的相互作用）和时机都需要临床试验的证据。
　　鉴于波生坦已被ESC指南推荐为WHO功能Ⅲ级肺动脉高压患者的一线用药，这是基于临床研究证据表明，波生坦可改善症状，改善WHO功能分级，延长距疾病临床恶化时间和改善远期预后。因此波生坦在未来联合用药策略中扮演主角。目前正在进行的这方面的试验都选用波生坦为基础，与其他类药物联合应用。
　　最近资料显示，治疗肺动脉高压，联合使用波生坦和吸入的treprostinil耐受性良好，同时明显改善运动能力和WHO功能分级，以及血液动力学。在双盲安慰剂对照的TRIUMPH-1试验，进一步评价联合使用treprostinil和波生坦或西地那非。主要终点为运动能力（6min步行距离）。次要终点包括生活质量评估和据临床恶化时间。该研究在有200例可评估患者时结束。
　　随机安慰剂对照试验——STEP-l显示，联合使用波生坦和iloprost有改善6min步行距离的趋势（主要终点，P=0.051），二级终点（WHO功能分级、血液动力学和距临床恶化时间）显著改善。在1年的开放延展研究中，波生坦和iloprost耐受性良好，存活率97.2%.
　　在接受序贯双重治疗的一项入选88例的全国开放性研究中，74%的患者联合使用波生坦和西地那非，增加第二个药物明显改善6min步行距离，WHO功能分级和血液动力学。在开始用第二个药物后，这些疗效持续12个月，表明在某些患者联合用药的潜力。
　　初步结果表明，波生坦联合西地那非的耐受性良好，可能为对于单一药物治疗效果不充分的特发肺动脉高压患者的一种选择治疗方式。
　　ActelionTRAX数据库包括119例接受联合用药的患者，联合用药耐受性良好，不伴有任一药物的副作用情况的变化。尽管联合用药的资料日益增多，目前尚无明确的共识或建议。
　　COMPASS方案临床试验（COMPASS-l、-2、-3）旨在研究波生坦与另一种口服药物西地那非联合使用的安全性和可能协同作用。
　　COMPASS-l为多中心开放性研究，评价在用波生坦治疗的患者，单一剂量对血液动力学的影响，观察到主要终点——肺血管阻力、平均肺动脉压和心排血量的明显改善。表明在波生坦基础上，西地那非具有急性血液动力学效应，而未见到严重不良事件。波生坦治疗相关的不良事件或全身血液动力学和心电图的明显改善。
          
　　COMPASS-2是第一个关于联合用药治疗肺动脉高压的预后试验，终点包括总死亡率、肺移植、中隔造口术、因肺动脉高压恶化住院、肺动脉高压恶化或需前列腺素类药物。在此多中心、双盲安慰剂对照研究中，入选患者将至少接受西地那非（2Omgtid）治疗12周，之后随机接受波生坦或安慰剂，研究正在进行之中。
　　COMPASS-3为两组阳性对照，由治疗目标引导的研究，评价在波生坦基础上使用西地那非的效果，观察波生坦单药治疗16周后，6min步行距离达不到>=380m时，加用西地那非的作用。该研究还将回答联合用药的适当时机，并探索磁共振作为肺动脉高压评估手段的应用价值。