妇产科学指导：宫颈癌的生物基因

会计考友

　　宫颈癌是全球妇女中最常见的恶性肿瘤之一，是第二常见的癌症。尽管已很好地认识到癌前病变和恶性宫颈病变的形态学特征，毕竟宫颈细胞学检查是一种主观的方法，因显著不同的观察者而引起诊断的变化。在形态学筛查或可疑诊断中漏检的细胞学异常引起了重要的临床问题。因此，重要的是更好地弄清楚宫颈癌的病原学，用这些知识作基础发展分子辅助试验以帮助从反应过程中分辨出瘤形成。
　　1.HPV和宫颈癌
　　高危型HPV对宫颈上皮的感染是宫颈癌前病变的发展和随后的宫颈癌进展的一种主要的危险因子。HPV是一种小DNA病毒，能通过宫颈粘膜的微小病变感染基底上皮细胞，感染细胞的增加和向上迁移进入不同的鳞状细胞层，启动后来的病毒基因。这个过程导致病毒DNA复制，衣壳蛋白医学教`育网搜 集整理因而形成，这为粘膜表面病毒颗粒的装配和释放所必需的。因而病毒生活周期完成了，完整的病原体能继续不断地感染另外的组织。在子宫颈癌的发生中HPV感染是实质，然而，病毒和细胞基因之间的复杂关系对细胞周期控制的难以调节和宫颈癌易感性的发生和发展是必然的。可能是由HPVE6和E7原癌蛋白诱导未分化细胞中DNA合成从而介导宫颈癌的发生。
　　2.宫颈癌与水平上调基因
　　高危型HPVE6、E7在宫颈癌中过表达已得到共识。宫颈癌端粒酶的活化与高危型HPVE6蛋白密切相关，它除了通过灭活p53蛋白抑制了细胞周期控制功能外，也通过诱导端粒酶活性使细胞永生化。大约90%的宫颈癌和浸润型宫颈上皮内肿瘤（CIN）（II/III）是含HPV16/18和上调上皮生长因子受医学教`育网 搜集整理体（EGF-R）mRNA的鳞状上皮细胞。HIF-1是一个氧气体内平衡的主要调整者，肿瘤缺氧已经被证实与多种肿瘤的预后不好有关，而且组织缺氧诱导的HIF-1在肿瘤进展中起关键作用，TRAp检测显示组织缺氧时激活宫颈癌ME180细胞的端粒酶，缺氧24～48h达到峰值，组织缺氧通过hTERT的逆转录活化来激活端粒酶，HIF-1作为一个转录子起着关键作用。宫颈癌中c-myc基因在宫颈鳞状细胞癌中过表达（主要基因增加）是常见的，可能与肿瘤的生物学行为有关。研究结果也显示HPV16感染也与c-myc的增加密切相关。致癌基因增加发生在宫颈疾病的浸润前阶段，增进肿瘤的进展也与细胞转化有关。
　　3.宫颈癌与基因突变
　　研究证实了2q33-q37缺失，3q插入和染色体增加是浸润型宫颈癌的特征性改变。这些遗传性突变有助于鉴定在2q33-q37新的肿瘤抑制基因和增加的染色体位点上的致瘤基因。利用目前的遗传学技术证实的这些染色体改变的分子生物学特征对宫颈癌组织学和临床行为提供了一种新的指征。TP73基因位于1p36.3，在人类癌症病人中常因杂合性（LOH）的丢失而被删除。用相关PCR方法检测一组宫颈肿瘤中HLA1医学教`育网 搜集整理级和TAP基因，用相应血液标本中的DNA作为对照。SSP-PCR方法同样地用于检测肿瘤和血液标本中所有TAP等位基因。结果在一组宫颈癌中7/27（26%）显示出HLA-A基因突变，12/23（52%）显示TAP基因突变。2/14CIN2-3病变检测到HLA基因突变，14例中无一例TAP突变，突变频率显著少于宫颈癌标本（P
　　4.宫颈癌与肿瘤基因遗传多态性
　　虽然所有妇女中GSTM1和GSTT1的基因型与宫颈癌进展无显著相关性，GSTM1无效基因型在高危型HPV感染妇女中与宫颈癌进展危险性的增加显著相关。
　　虽然全部的GSTT1无效基因型频率在高危型HPV感染宫颈癌病人中显著低些，但在有GSTT1无效和Arg/Arg基因型妇女中，被观察到的危险性增加几乎有2倍。虽然GSTT1无效和Arg/Arg基因型妇女与GSTM1存在和p21包含基因型妇女相比，发生宫颈癌的危险性增加了3.3倍，但GSTM1和医学教`育 网搜集整理p21及p53之间没有显著性增加作用。结果提示宫颈癌的危险性在高危型HPV感染的妇女中与GSTM1基因型相关，在宫颈癌发生中存在基因-基因的交互作用。研究认为，在编码解毒酶位点的多个等位基因与宫颈癌危险性相关。
　　随着分子生物学相关技术的发展，有望对宫颈癌发病原因、致病机理、病程进展和治疗愈后的分子机制在基因和分子水平上作更进一步的研究，对早期诊断、早期治疗、延长宫颈癌患者的生存时间和提高宫颈癌病人的生活质量具有重要的意义。