大肠恶性肿瘤的发病机理

会计考友

　　大肠癌是指大肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，预后不良，死亡率较高，是我国常见的恶性肿瘤之一。临床以40岁以上成年多见，早期症状隐匿，进展期可出现大便习性改变、便血、消瘦、腹痛及腹部肿块，甚或出现肠梗阻等症状，常需借助结肠内镜检查或钡剂灌肠X线检查方能确诊，一旦确诊宜采用手术为主的综合治疗措施。由于中晚期大肠癌预后不良，故目前倡导开展对无症状高危人群进行普查，以期发现早期大肠癌。积极研究大肠癌的发病因素和针对病因的防癌措施，对减少大肠癌的发生率可能具有重要意义。　　大肠癌是一种严重威胁人类生命健康的常见恶性肿瘤之一。世界范围的流行病学调查资料表明，在各类恶性肿瘤中，大肠癌的发病率排位第三，年度新增病例高达57万，占全部确诊病例的9%.在我国长江下游与东南沿海的江苏、上海、浙江、福建、台湾以及香港地区为大肠恶性肿瘤高发区。个别高发地区如浙江省嘉善县，其年发病率高达22.4/10万人，年死亡率为18.38/10万人。居恶性肿瘤的首位。随着社会经济的发展、现代化生产规模的扩大，人类生活水平的改善以及由此产生的生态和生理性负效应，大肠癌的发病率将呈现年增高的趋势。有人根据历年来多种肿瘤发病率增加的情况预测，1980年至2000年间结肠癌的标化发病率还将上升66%.国内也有类似的趋势，一些资料表明，大肠癌的发病率在本世纪60年代居恶性肿瘤的第六位，目前发病率已增高1倍以上而跃居第四位，并居女性恶性肿瘤的第二位。　　大肠癌可发生于大肠各段，但以左侧结肠，尤以直肠和乙状结肠多见。南方医院1987年至今内镜检查出大肠癌共386例（含腺瘤癌变78例，幼年性息肉癌变2例），其中直肠分布占58.6%，乙状结肠占21.2%，降结肠占1.8%，横结肠（包括肝曲、脾曲）占8.0%，盲肠及升结肠占10.4%，这一结果与我们经内镜摘除活检的611颗腺瘤分布基本一致。大肠癌何以好发于大肠远段，目前尚不十分清楚。一些作者认为是由于该肠段肠内容水分被吸收，其中致癌物质浓度过高所致。　　大肠癌多数为单发癌，但约5%呈多发者。多发癌分为同时性与异时性多发癌两种分布，前者指在同一患者的大肠内同时存在2个以上的癌肿；后者则指在同一患者的大肠中先后勤工作出现癌肿。这些情况提示我们在作内镜检查时除对已发现有单发癌的患者应仔细检查其它肠段有无癌肿外，尚应注意术后随访，以发现遗漏的同时性多发癌和异时性多发癌。我们过去曾在275例中发现9例多发癌，占3.3%，其中5例明确为同时性，1例为异时性，3例时相未明。　　大肠癌的发生是结肠粘膜上皮受遗传和环境多种因素作用导致多基因改变的结果，其最早变化是隐窝细胞生长失调呈高增生状态，随着细胞的增生、堆积，隐窝增生区的支离破碎、上移，可逐渐形成向肠腔突出的肿块（息肉），肿瘤细胞浸润基膜便可视为癌变，进一步发展可出现转移。　　在上述癌变演进过程中，高增生状态属于大肠粘膜癌变的基本前提，故将其称为高危粘膜，其发展可导致息肉的形成。由于腺瘤性息肉有不典型增生，与大肠癌关系密切，故又称为癌前粘膜。在该期若能给予适当干预，如切除腺瘤，则可终止癌变的发展，减少大肠癌的发生。非肿瘤性息肉，少部分亦可通过不典型增生向癌变发展。例如我们曾报告过幼年性息肉癌变的病例。　　一。正常粘膜　　结肠粘膜主要由粘膜上皮构成，上皮从表面向深部延伸形成长的直管状腺占据粘膜全层。这些腺全称Lieberkuhn隐窝，主要为腺上皮细胞。隐窝基底部的上皮细胞分裂活跃，为肠粘膜的干细胞所在，后者具有产生杯状细胞、柱状细胞的潜能，维持肠粘膜细胞的正常更新，当死亡的肠上皮细胞脱落于肠腔时，则由隐窝基底部细胞分裂增殖并向粘膜面推移，逐渐成熟并取代死亡的肠上皮细胞。　　正常结肠隐窝的增生区局限于隐窝的下1/3部。正常情况下，肠上皮隐窝向功能性的杯状细胞或吸收细胞分化并迁移至隐窝表面约需3～8日，这一过程受多种因素的调节，包括肠腔内容物的机械刺激、神经及内分泌激素的调节以及消化产物、肠道菌群的影响等。除上皮细胞外，隐窝还存在其它类型的细胞，一种是肠内分泌细胞，主要位于隐窝部基底，有突起与邻近上皮细胞沟通，因而可能作为旁分泌细胞通过局部释放肽类产物而影响邻近细胞的生物学行为。第二种细胞为隐窝旁纤维母细胞，该细胞从基底部到粘膜表面包绕整个隐窝，并形成固有膜构成隐窝的支架，这种基质-上皮相互关系在调节隐窝细胞成熟中可能亦有重要作用。　　二。高危粘膜　　高危粘膜牲性的变化是隐窝增生区的扩大。目前对于引起隐窝增生调节失常的因素尚不十分清楚。除固有的遗传因素外，环境因素尤其是饮食因素在影响隐窝细胞增生调节中可能起重要作用。高脂饮食、过量进食腌烤食物、咸鱼等可促进肠粘膜上皮的增生，这是因为高脂膳食等可使肠腔中胆汁酸、中性胆固醇量增多，同时可使结肠中菌丛发生改变，厌氧菌增多，后者释放的酸、中性胆固醇降解，从而合成或转化为致癌物，使隐窝细胞增生失调。最近人们将肠道内细胞增生刺激与自由机理结合起来，认为食物在消化过程中可将铁释放出来后与胆色素或氨基酸结合，使粪便中铁含量增高，在以厌氧环境为主的结肠中，大部分铁被还原成亚铁形式；粪便中需氧和微厌氧微生物在相对含氧量较高的粪质表面产生超氧离子和过氧化，进一步通过Fenton反应形成羟自由基，后者启动氧化链反应，并将不饱和脂类和食物中的前癌物质转变成为致癌物和肿瘤促进物。这一假说已得到了部分研究结果的证实，例如从大肠癌患者的粪便中已分离出有高度自由基活性的物质，并表明这些物质对肠上皮细胞有强烈的促增生活性。
          　　通过细胞动力学研究方法可检测高危粘膜细胞增殖力学的异常。经典的方法是将内镜取材活检粘膜组织置体外短孵育进行氚胸苷掺入试验，正常粘膜标记细胞位于隐窝下2/3区域，而高危粘膜则表现为标记细胞增加。最近，应用对细胞周期的特异性识别作用的单克隆抗体进行增生细胞周期有特异性识别作用的单克隆抗体进行增生细胞标记或应用细胞显微分光光度计和流式细胞仪进行DNA含量测定等，大大简化了观察手段。我们曾对比观察了增殖细胞核抗原和rRNA基因活性改变，以及细胞DNA含量分析，结果均发现在癌变演进过程中呈现隐窝增生细胞的渐进性变化。此外一些与细胞增殖有关的酶标记物亦受到了人们的重视，例如鸟氨酸酶标记物亦受到了人们的重视，例如鸟氨酸脱羟酶在一些家族性息肉病患者的外表正常肠粘膜亦明显异于正常。　　三。癌前粘膜　　癌前粘膜是以不典型增生为特征。凡腺瘤均有不典型增生，因此，腺瘤性息肉为一种公认的癌前病变。在我们完成的1973例大肠息肉内镜活检中，腺瘤有1048例，占53.1%，腺瘤癌变率为7.4%.深入研究表明，腺瘤癌变率为7.4%.深入研究表明，腺瘤癌变率与绒毛成分量、不典型增生程度以及腺瘤大小、数目等密切相关。例如，绒毛状腺瘤的癌变率为39.3%；而管状腺瘤仅为0.9%.　　大肠癌的发生是一个多阶段渐进过程。以Morson为代表的研究者早在60年代便提出了腺瘤癌演续学说，认为大肠癌的发生起源于腺癌的癌变。从腺瘤发展的自然病程、从大肠癌高发人群、种族、年龄等与腺瘤发生率的一致性以及各段肠癌的发现频率与腺瘤的分布相吻合等，均支持上述观点。例如Prager等对283例腺瘤性息肉患者至少进行随访15年，结果4.3%发生癌变。我们对287例腺瘤进行随访，但间隔时间尚短，并不能反映腺瘤的自然病程，但即使如此，亦发现了1例癌变。一般认为腺瘤大约需10年时间，从正常粘膜到出现腺瘤大约需5年时间，而从腺瘤到癌变再需约5年时间。　　组织学观察可以揭示不典型增生与癌变的内在联系。在癌灶边缘常可见不典型增生腺体的移行或并发，而不典型增生则是腺瘤的基本特征。此外，其它癌前病变如溃疡性结肠炎、血吸虫病等出现癌变时亦与粘膜上皮发生的不典型增生密切相关。上述结果可采用化学诱癌方法在实验动物复制，尤其在小鼠诱癌方法在实验动物复制。我们在二甲肼诱发大鼠大肠癌的研究中，虽然观察到癌形成之前常常并无腺瘤性息肉，虽然观察到癌形成之前常常并无腺瘤性息肉，但通过组织学、放射自显影、DNA定量分析以及超微结构等都证实了绝大部分癌来自粘膜上皮不典型增生病变，符合腺瘤癌演续规律。　　然而，从目前资料来看，临床上确实有一些小的早期癌未见腺瘤或不典型增生残余，因此一些作者认为它们直接起源于大肠正常粘膜生发中心的干细胞而与大肠息肉无关。这种癌称为DeNoVo癌，由Castleman等最早提出。这类癌所占的比例尚难评说。因为即使一些大肠癌组织中很难发现腺瘤残余，但并不能由此断定其起源为DeNoVo癌。这是因为癌细胞对腺瘤细胞本身有破坏作用，例如Friedman等在体外培养研究中发现将癌细胞与腺瘤细胞共同孵育时癌细胞对后者具有浸润破坏性。　　四。癌变粘膜　　凡在不典型增生基础上，进一步出现腺上皮细胞核的增大、核浆比例异常及病理核分裂者，可视为癌变。但在临床上，癌变腺体未向粘膜下浸润者（即原位癌）通过简单的内镜摘除便可获得较好的疗效。因此为避免不必要的复杂处理，一般仅将其作为重度不典型增生。癌变粘膜具有遗传不稳定性，重度不典型增生发展为浸润癌，只是癌变粘膜的一个发展过程，其进展必然导致癌的转移。一般认为一个直径为1cm的大肠息肉样癌发展为一个侵犯肠壁全周的环状病灶约需2年时间。早期阻断大肠癌这一发展过程，在临床上可获得不同治疗效果。如原位癌切除后可彻底治愈，早期浸润癌治疗后可获得很好疗效，但转移癌手术转移癌手术切除后5年生存率不是40%，因此大肠癌的早期发现和早期诊断是当前大肠癌防治研究的重点。（医学教育网搜集）　　通过对大肠粘膜癌变不同时期的结肠组织进行分子生物学检查发现，大肠癌变的不同过程均有分子生物学检查发现，大肠癌变的不同过程均有分子生物学改变基础，其中主要有4种基因水平的变化即基因的ras基因点突变，和5号、17号、18号染色体的部分缺失，这些非随机性的基因改变似乎是有顺序地发生，最早改变可能是ras癌基因的点突变，它见于70%的腺瘤和52%的高度不典型增生病例，但在小腺瘤及轻度不典型增生仅只有9%和7%.ras基因的激活可引起某些肿瘤模型的转化，这种激活可能在调节细胞生长方面起重要作用。据推测，ras基因的突变可能有助于结肠细胞向腺瘤转化，但其本身不一定导致癌变。17号和18号染色体的缺失见于75%腺癌和47%癌变腺瘤以及6%小腺瘤。据认为它们可能为抑癌基因位点，抑癌基因的丧失可能会导致癌进展。最近，我们对大肠癌变过程中myc、ras、c-rebB-2、P53等癌基因产物表达进行了研究，其中进行的同步检测分析表明，有两种以上癌基因产物同时表达阳性者在腺瘤占19.4%，腺癌为52.9%.进一步分析表明腺瘤病变中癌基因表达与不典型增生程度有关，其中同时呈两种以上表达者在轻度不典型增生仅限为8.3%，中度为33.3%，重度达55.6%，而在大肠癌，癌基因表达与癌分化程度无明确关系，提示大肠癌发生中可出现多基因的改变，但后者与大肠癌进展可能无必然联系。