帕金森病（Parkinson disease ，PD）(1)

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　　概述　　帕金森病（Parkinson disease ，PD）又称震颤麻痹（Paralysis agitans），是中老年常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺（DA）能神经元缺失和路易小体（Lewy body）形成为特征。国内帕金森病和帕金森综合征患病率为44．3／10万人口，其中帕金森病患病率34．8／10万人口，随年龄增高，男性稍多于女性。临床主要特征为进行性肌强直、静止性震颤、运动迟缓及姿势步态异常等。　　病因和发病机制
??? 目前普遍认为，PD并非单一因素致病，多种因素可能参与其中。遗传因素可使患病易感性增加，只有与环境因素及衰老相互作用下。通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致DA能神经元大量变性丢失而发病。　　一、遗传多数PD患者为散发性，不足10%患者有家族史，呈不完全外显得常染色体显性或隐性遗传。双胞胎一致性研究显示，遗传因素在年轻患者（小于40岁）中可能起重要作用。至今已经明确PARK1-10等10个单基因与PD有关，其中已经确认三个基因产物与家族性PD有关：α-突触核蛋白为PARK1基因突变，基因定位于4号染色体长臂4q21-23；Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体6q25.2-27；泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4号染色体短臂4p14.细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD发病的易感因素之一。　　二、环境因素长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品是PD发生的危险因素。嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶（复合物Ⅰ）活性，使ATP生成减少，自由基生成增加，导致DA能神经元变性死亡。PD患者黑质区存在明显脂质过氧化，还原型谷胱甘肽明显降低。提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能与PG发病和病情进展有关。　　三、年龄老化PD主要发生在中老年人，40岁以前很少见，提示老龄与发病有关。研究发现，30岁以后，黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力、纹状体DA传递水平随年龄增长逐渐减少。然而，仅少数老年人患PD，说明生理性DA能神经元退变不足以致病，年龄老化只是PD发病的促发因素。　　病理改变
??? 主要病理变化为黑质和蓝斑含黑色素的神经细胞减少，变性和空泡形成，细胞浆内有嗜酸性包涵体（Lewy体）。神经胶质增生。网状结构和迷走神经背核等处亦有类似变化，苍白球和壳的变化较轻。此外，中枢神经系统的其他部分还呈散在的老年性或炎症后的变化。　　1、DA由黑质生成后，沿黑质纹状体通路运输至黑质纹状体束的神经末梢囊泡内。病人黑质严重破坏，不能制造DA，此通路的神经纤维亦变性，导致神经末梢处DA的不足。蓝斑变性引起去甲肾上腺素（NA）减少，但对本病发生不起主导作用。DA是纹状体抑制性神经递质，而乙酰胆碱（Ach）是纹状体的兴奋性神经递质。在正常人的纹状体，此两种神经递质处于动态平衡中，现因DA丧失，使纹状体失去抑制性作用，Ach的兴奋性就相对增强。这一对神经递质的平衡一经破坏，就可出现震颤麻痹的症状。因此投给DA的前体L-多巴以补偿脑中所损失的DA（参见图24-9），或投给抗Ach的药物（如盐酸苯海索，东莨菪碱等）以抑制Ach的兴奋性作用、均可使本病的症状缓解。DA受体（分为D1和D2等数种）激动剂刺激时本病症状也可减轻。利血平能阻止DA能神经末梢囊泡对DA的贮藏。氯丙嗪及氟哌啶醇等是突触后DA能受体阻断剂，过量时也都引起本综合征。　　2、曾有药瘾者因意外注射MPTP（甲苯基四氢基吡啶，为合成鸦片的副产物）而于短期内出现震颤麻痹的典型临床表现。以后发现，MPTP在单胺氧化酶B（MAO-B）的催化下形成MPP+，MPP+对神经黑色素有高度亲和力，影响线粒体呼吸酶链中复合体I（complex I），从而选择性地破坏黑质DA神经元。MAO-B抑制剂L-Depreny能消除MPTP的致病作用。氯喹（chloroquine）阻断MPP+与神经黑色素结合，减轻MPTP的致病性。　　3、原发性震颤麻痹患者肝细胞色素氧化酶P450缺陷，硫甲基转移酶（thiolmethyl transferase）和半胱氨酸二氧酶（cysteine dioxysenase）活性降低等，意味着内脏解毒减弱，环境毒物易造成DA神经元损害。　　临床表现　　震颤麻痹起病多很缓慢，逐渐增剧。主要症状包括震颤、肌强直、运动徐缓及姿势反射丧失等。孰先孰后，则因人而异。　　一、震颤震颤是因肢体的促动肌与拮抗肌节律性（4～6Hz）交替收缩而引起，多自一侧上肢远端开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧上下肢。下颌、口唇、舌及头部一般均最后受累。上肢的震颤常比下肢重。手指的节律性震颤形成所谓“搓丸样动作”。在本病早期，震颤仅于肢体处于静止状态时出现，作随意运动时可减轻或暂时停止，情绪激动使之加重，睡眠时完全停止。强烈的意志和主观努力可暂时抑制震颤，但过后有加剧趋势。　　二、强直促动肌和拮抗肌的肌张力都增高。当关节作被动运动时，增高的肌张力始终保持一致，而感均匀的阻力，称为“铅管样强直”。如病人合并有震颤，则在伸屈肢体时感到在均匀的阻力上出现断续的停顿，如齿轮在转动一样，称为“齿轮样强直”。由于肌肉强直，病人出现特殊姿势。头部前倾，躯干俯屈，上臂内收，肘关节屈曲，腕关节伸直，手指内收，拇指对掌，指间关节伸直，髋、膝关节均略为弯曲。疾病进展时，这些姿势障碍逐渐加重。严重者腰部前弯几乎可成为直角；头部前倾严重时，下颌几乎可触胸。肌强直严重者可引起肢体的疼痛。
          　　三、运动徐缓及姿势反射丧失病人上肢不能作精细动作，表现为书写困难，所写的字弯曲不正，越写越小，称为“写字过小症”。日常生活不能自理，坐下后不能起立，卧床时不能自行翻身，解系鞋带和纽扣、穿脱鞋袜或裤子、剃须、洗脸及刷牙等动作都有困难。行走时，启步困难，但一迈步后，即以极小的步伐向前冲去，越走越快，不能即时停步或转弯，称“慌张步态”。因躯干僵硬加上平衡障碍，故当病人企图转弯时，乃采取连续小步使躯干和头部一起转向。病人因失去联合运动，行走时上肢的摆动减少或完全消失。面肌运动减少，形成“面具脸”，表现为面部无表情、不眨眼、双目凝视等。大量流涎是由口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍所引起，而唾液分泌并无增加，仅因病人不能把唾液自然咽下所致。严重病人可发生吞咽困难。　　四、其他病人可出现顽固性便秘、大量出汗、皮脂溢出增多等。出汗可只限于震颤一侧，因此有人认为出汗是由于肌肉活动增加所引起。皮脂溢出增多在脑炎后病人尤为显著。少数病人可有排尿不畅。动眼危象是一种发作性两眼向上窜动的不自主眼肌痉挛运动，多见于脑炎后震颤麻痹病人。病人也可有言语障碍，语音变低，发音呈爆发性，咬音不准，使旁人难于听懂。相当一部分病人有认知障碍。晚期可有痴呆、忧郁症。　　实验室及其他检查　　一、脑脊液检查脑脊液压力正常，常规检查也正常，脑脊液中多巴胺的代谢产物（高香草酸、HVA）及5-羟色氨的代谢产物（5-羟吲哚酸、5-HIAA）含量减低。　　二、基因检测在少数家族性PD患者，采用DNA印迹技术、PCR、DNA序列分析等可能发现基因突变。　　三、功能影像学检测采用PET、SPECT用特定的放射性核素检测，疾病早期可显示PD患者脑内DAT功能显著降低，D2型DA受体活性早期超敏，后期低敏，DA递质合成减少，对PD的早期诊断、鉴别诊断及监测病情进展有一定价值。　　四、颅脑CT扫描可为正常或有不同程度的脑萎缩改变，表现为蛛网膜下腔及脑沟增宽，脑室扩大。　　诊断诊断要点：　　1、中老年发病，缓慢进行性病程。　　2、四项主征中至少具备两项：静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍。症状不对称。　　3、左旋多巴治疗有效。　　4、患者无眼外肌麻痹、小脑体征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩等。