肺结核的病因和发病机制

会计考友

　　结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身多个脏器，但以肺结核（pulmonarytuberculosis）最为常见。排菌病人是社会传染源。人体感染结核菌后不一定发病，仅于抵抗力低落时方始发病。本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易于形成空洞。除少数可急起发病外，临床上多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。五十年代以来，我国结核病总的疫情虽有下降，但由于人口众多，各地区控制疫情不均衡，它仍为当前一个重要的公共卫生问题，是全国十大死亡病因之一，应引起我们严重关注。　　一、结核菌　　属于分支杆菌，生长缓慢，在改良罗氏培养基上培养需4－6周才能繁殖成明显的菌落。涂片染色具有抗酸性，亦称抗酸杆菌。镜检为细小、稍弯的杆菌，对外界抵抗力较强，在阴湿处能生存5个月以上；但在烈日曝晒2小时，5％－12％来苏接触2－12小时，70％酒精接触2分钟，或煮沸1分钟，均能被杀灭。将痰吐在纸上直接烧掉是最简易的灭菌方法。　　结核菌含有类脂质、蛋白质和多糖类。在人体内，类脂质能引起单核细胞、上皮样细胞和淋巴细胞浸润而形成结核结节；蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞和大单核细胞浸润；多糖类则引起某些免疫反应（如凝集反应）。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型（尤以人型，标准菌株H37RV）为人类结核病的主要病原菌。人型和牛型菌形态相似，对豚鼠皆有强致病力，但人型菌对家兔致病力远较牛型菌为弱。人型菌可产生大量烟酸，而牛型菌则烟酸试验阴性。牛型结核菌可经饮用未消毒的带菌牛乳引起肠道结核感染。　　病灶中菌群常包括数种不同生长速度的结核菌。代谢旺盛不断繁殖的结核菌（A群）致病力强，传染性大，也易被抗结核药物所杀灭；在吞噬细胞内的酸性环境中受抑制的结核菌（B群）和偶尔繁殖菌（c群）只对少数药物敏感，可为日后复发的根源；休眠菌（D群）一般耐药，逐渐被吞噬细胞所消灭。　　在繁殖过程中，结核菌由于染色体上基因突变出现极少量天然耐药菌（自然变异），单用一种药物可杀灭大量敏感菌，但天然耐药菌却不受影响；继续生长繁殖，最终菌群中便以耐药菌为主（敏感菌被药物淘汰），抗结核药物失效。另一种发生耐药性的机制是药物与结核菌接触后，有些菌发生诱导变异，逐渐能适应在含药环境中继续生存（继发耐药）。在固体培养基中每毫升含异烟肼（INH）1ug、链霉素（SM）10ug或利福平（RFP）50ug能生长的结核菌分别称为各该药的耐药菌。耐INH菌株对动物的致病力减弱。　　病人以往未用过某药，但其痰菌对该药耐药，称为原始耐药菌感染。长期不合理用药，经淘汰或诱导机制出现耐药菌，称为继发耐药。复治病人中很多为继发耐药病例。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多，成为临床上很难治愈的病例。　　临床上的阳性痰菌培养中约有5％为非结核分支杆菌（除结核分支杆菌和麻风分支杆菌以外的分支杆菌）。它们也是抗酸菌，广泛存在于自然环境中，当机体免疫受损时，可引起肺内和肺外感染，临床表现与结核病相似，但多数对抗结核药耐药。它们的生物特性与结核菌不完全相同，例如能在28℃生长，菌落较光滑，烟酸试验阴性，耐药触酶试验阳性，对豚鼠无致病力等。根据菌落产生色素的情况，非结核分支杆菌又可分为四群：见光产色菌（如堪萨斯分支菌）、暗产色菌（如瘰疠分支菌）、不产色菌（如鸟-胞内复合分支菌）和快速生长菌（如偶然分支菌）。第一群中某些菌对利福平、乙胺丁醇等尚敏感，疗效稍好。　　二、感染途径　　结核菌主要通过呼吸道传播。传染源主要是排菌的肺结核病人（尤其是痰涂片阳性、未经治疗者）的痰。健康人吸入病人咳嗽、打喷嚏时喷出的带菌飞沫，可引起肺部结核菌感染。传染的次要途径是经消化道进入体内。少量、毒力弱的结核菌多能被人体防御机能杀灭；只有受大量毒力强的结核菌侵袭而人体免疫力低落时，感染后才能发病。其他感染途径，如通过皮肤、泌尿生殖道，则很少见。　　三、人体的反应性　　（一）免疫与变态反应人体对结核菌的自然免疫力（先天免疫力）是非特异性的，接种卡介苗或经过结核菌感染后所获得的免疫力（后天性免疫力）具有特异性，能将入侵的结核菌杀死或严密包围，制止其扩散，使病灶愈合。获得性免疫强于自然免疫，但二者对防止结核菌的保护作用都是相对的。人体感染结核菌后，由于免疫的存在而不发展成结核病。锻炼身体可以增强免疫；反之，麻疹、糖尿病、矽肺、艾滋病和其他严重疾患以及营养不良或使用免疫抑制剂、糖皮质激素等，使人体免疫削弱，就容易受感染而发病，或引起原已稳定的病灶重新活动。　　结核病的免疫主要是细胞免疫，表现在淋巴细胞的致敏和吞噬细胞作用的增强。入侵的结核菌被吞噬细胞吞噬后，经处理加工，将抗原信息传递给T淋巴细胞，使之致敏。当致敏的T淋巴细胞再次遇到结核菌时，便释放出系列的淋巴因子（包括趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞激活因子等），使巨噬细胞聚集在细菌周围，吞噬并杀灭细菌，然后变为类上皮细胞和郎罕（Langhan）巨细胞，最终形成结核结节，使病变局限化。
          　　结核菌侵入人体后4－8周，身体组织对结核菌及其代谢产物所发生的敏感反应称为变态反应。这是因为另一亚群T淋巴细胞释放出炎性因子、皮肤反应因子和淋巴细胞毒素等，使局部出现渗出炎症，甚至干酪样坏死，并伴有发热、乏力及食欲减退等全身症状。此时如用结核菌素作皮肤试验（详见下述），呈阳性反应。注射局部组织充血属于第Ⅳ型（迟发型）变态反应。感染结核菌后，还可能发生多发性关节炎、皮肤结节性红斑及疱疹性结合膜炎等。这些也是结核病变态反应的表现，常发生于原发结核感染的病人。　　结核菌体的多肽、多糖复合物与产生免疫有关；其蜡质和结核蛋白则与变态反应有关。引起两者的抗原成份不同，但免疫与变态反应则常同时存在。例如接种卡介苗后可产生免疫力，同时结核菌素反应（变态反应）亦转为阳性。两者的出现也可能与机体不同T淋巴细胞亚群所产生的淋巴因子有关。免疫对人体起保护作用，变态反应常伴有组织破坏，但对细菌也不利。严重疾病、营养不良或应用免疫抑制剂，均可削弱免疫力，变态反应也同时受到抑制，表现为对结核菌素试验的无反应。待人体情况好转或停用这些药物后，随着免疫和变态反应的恢复，结核菌素反应又复阳性。免疫与变态反应有时也不尽平行，这与人体复杂的内外环境、药物的影响，以及感染菌量和毒力等因素有关。总之，入侵结核菌的数量、毒力和人体免疫、变态反应的高低，决定着感染后结核病的发生、发展与转归。人体抵抗力处于劣势时，结核病容易发生发展；反之，感染后不易发病，即使发病也比较轻而且容易痊愈。　　（二）初感染与再感染给豚鼠初次接种一定量的结核菌，最初几天可无明显反应。约10－14d后，注射局部发生红肿，并逐渐形成溃疡，经久不愈，同时结核菌大量繁殖，到达局部淋巴结，并沿淋巴结及血循环向全身播散，豚鼠易于死亡。这些现象均说明豚鼠对结核菌无免疫力。　　如果用同量结核菌注入4－6周前已受少量结核菌感染的豚鼠体内，则所发生的反应与上述完全不同。注射后，动物高热，2－3d后，注射局部反应剧烈，组织红肿、溃疡、坏死，但不久可愈合、结痂，局部淋巴结并不肿大，也不发生全身结核播散，亦不死亡。这种再感染引起局部剧烈的变态反应，但易于愈合，且无全身播散，都是豚鼠对结核菌已经具有免疫力的结果。这种机体对结核菌再感染与初感染不同反应的现象称为科赫（Koch）现象。　　肺部首次（常为小儿）感染结核菌后（初感染），细菌被吞噬细胞携带至肺门淋巴结（淋巴结肿大），并可全身播散（隐性菌血症）。这时若正值免疫力过于低下，可以发展成为原发性进行性结核病。但在成人（往往在儿童时期已经受过轻微结核感染，或已接种卡价苗），机体已有相当的免疫力。此时的再感染，多不引起局部淋巴结肿大，也不易发生全身性播散，而在再感染局部发生剧烈组织反应，病灶为渗出性，甚至干酷样坏死，液化而形成空洞。