临床医学学术动态：中国新药研发突出重围I类化学新药“依叶”诞生

会计考友

近年来，我国新药研发能力有所提高，但与西方发达国家相比，总体上还处于较低水平。全国6000多家制药企业，98%以上都在生产仿制药。而外国制药企业仅凭借少数的“重磅炸弹”级药物，就占据了我国医药市场的半壁江山。在严峻的现实面前，越来越多的中国制药企业认识到具有自主知识产权新药的重要价值。那么，中国的制药企业如何才能在国际竞争中迎头赶上？“依叶”的诞生历程，为中国药物创新提供了宝贵启示。
　　仿佛在满目萧条的创新药物研发高地上，蓦然间破土长出一棵绿树，给悲观的人们重新点燃起绿色的希望。
　　2008年3月3日，“依叶”（依那普利叶酸片）获得国家药监局核发Ⅰ类新药证书，或将成为我国创新药研发史上的一个标志性事件。专家指出，“依叶”的诞生，不仅代表了复方药物和个体化医学的未来新药研发方向，还探索出一条适合国情的新药创新道路，更给我国医药创新体制改革提供了重要启示。
　　新药研发的首席科学家徐希平教授说：“以前是我给一个小村子的人开小处方，现在我是在给全世界的人开大处方”
　　“依叶”这个“大处方”来之不易。早从1993年起，当徐希平与安徽医科大学合作在安徽农村开展慢性病流行病学研究时，他发现多数心脑血管病患者同时伴有高HCY（同型半胱氨酸，医学界认为导致心脑血管病的一种体内代谢物）。进一步的流行病学研究显示，高HCY与缺血性心脏病、脑卒中（中风）都有关系，但与脑卒中关系更密切。高HCY与高血压同时存在，会发生协同作用，通过一种影响HCY代谢的基因，使心脑血管病发病率显著升高。徐希平据此推断，HCY、高血压与脑卒中存在因果关系而非简单关联。
　　另一个事实是，与美国相比，中国脑卒中更多，可能与中国人群高HCY比率更大有关。如果有药物能同时降低血压和HCY，就能有效预防脑卒中发生，这对作为脑卒中高发大国、患者高达700余万的中国来说，意义尤其重大。
　　于是，“依叶（依那普利＋叶酸）”的构想逐步清晰。随后，一系列创新研究成果振奋人心：确认叶酸通过降低HCY从而降低脑卒中风险的疗效，证实依叶对于高HCY、高血压等脑卒中多重危险因素控制的效果显著优于单用降压药，明确影响治疗效果，形成“依叶＋基因诊断试剂”的“个体化医学”产品组合。
　　研发工作顺利推进：2000年，开展“依叶”临床前研究。2005年，在全国6大城市开展临床试验。2006年起，核心成果论文陆续在国际权威医学期刊《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》等发表，在国际医学界引发反响。2008年，获得新药证书后开始四期临床研究，评估“依叶”比常用降压药减少心血管病的比例。
　　国际高血压联盟主席刘力生教授认为，我国2亿高血压患者，即使一半患者服用“依叶”，在治疗费用不变的情况下，每年可减少数十万脑卒中新病人。
　　建立一个新药创新体系，打造一个新药创新平台，让创新药研发摆脱偶然发现和随机性
　　将徐希平的梦想变为现实的，不仅仅是“依叶”这个“大处方”，更有意义的是，他领导的团队经过15年的研发历程，为中国创新药研发探索出适合国情的一条新路。
　　当21世纪初，徐希平决心回国从事新药研发时，他已在该领域摸爬滚打多年，深知其中困难和风险。在全球制药行业，新药研发是一个高投入、高风险、长周期的产业。一般来说，研发周期长达10—15年，研发费用超过10亿美元，成功率微乎其微。而且，国内的新药研发水平之低与发达国家相比，犹如天上地下。但徐希平胸有成竹，决意将那棵新药的绿树长在国内。
　　徐希平的信心基于对国内外新药研发现状的洞悉，以及实现国内新药研发跨越式发展的战略谋划。他希望建立一个新药创新体系，打造一个新药创新平台，让创新药研发摆脱偶然发现和随机性，又要符合中国国情。
　　目前，国际上新药研发总体大约有5种模式：全新化合物筛选、模仿性创新、新制剂开发、增加新适应症、复方创新药物（协同药物组合）。比较这五种模式，复方创新药物针对多环节、多靶点，把治疗目标一致、作用机制互补的两个或两个以上安全性高、疗效好的化合物组成新的复方药物，在疗效上达到1＋1>2的效果。由于临床用药绝大多数已被申报专利，因此研发复方创新药物的关键是能否突破专利瓶颈。
　　研发团队发现，将增加新适应症与复方创新药两种途径结合可能是一条适合中国国情、在国际竞争中迎头赶上的创新路径。
　　与其跟在别人的屁股后面追赶又很难追上，不如在把握发展趋势、自身优势的前提下，在新的起跑线上不落人后，争得先机
　　针对重大疾病的复方药物研发，正是这样一个新的起跑线。
　　复方药物研发自2000年起开始火热。当年，美国哈佛大学与麻省理工学院共同成立一家专门从事“协同药物组合”新型配方研发公司（CombinatoRxInc）。该公司第一个研究课题是抗疟疾新药，研究人员将阿奇霉素与氯喹以适当比例组成复合剂，意外地发现疟疾病人服用后有效率竟高达96%.
　　在全新化合物研发日益困难的背景下，复方药物研发的成功，吸引了各大制药企业纷纷跟进。美国、欧盟和日本等相继出台针对性的审评原则，此类上市药物迅速增长。美国药监局（FDA）2004年批准复方新药13个，到2006年则达40个。比如，2004年美国批准辉瑞公司的“洛活喜＋立普妥”的复方制剂（洛加喜）应用于合并高血压与高血脂症患者的治疗，增强了对心血管病危险因素的控制。
　　其时，还在美国的徐希平及其团队密切关注该领域的最新进展，相关研究与国外同步进行，为解决创新的源头问题进行了不懈的探索。
　　本世纪初，随着人类基因组计划的完成，药物基因组学和个体化医学成为生物医学的热点，旨在为每个患者提供适合本人、疗效最好、副作用最小的治疗。其时还在哈佛大学任职的徐希平，担任了美国国立卫生研究院（NIH）首届“药物基因组学”专项基金审评专家，对全球该领域的发展洞若观火。他意识到，药物基因组学研究有可能突破复方创新药物的专利瓶颈。
　　当徐希平选定复方药物“依叶”并决定回国研发时，也走上了一条适合国情的新药创新之路：随着改革开放后中国人生活方式的变化，慢性病发病率迅速上升，心脑血管疾病成为我国第一位死因。心脑血管病又由多重危险因素引起，世界卫生组织提出治疗应从对危险因素的“单独治疗”向“全面控制”转变，“依叶”的构想正契合了这样的转变。中国庞大的人群和患者，使研发拥有丰富的临床数据来源。此前研发团队与国内合作，十几年间已建起数十万人的数据库，为产品研发来源及后续验证打下坚实基础。结合药物基因组学和分子流行病学这样的研发思路，他绕过了建立化合物库和高通量筛选的常用途径，开创了复方药物研发的又一种新模式。
　　即使投入上亿元的创新药，在国内并不像在国外那样意味着必然有可观的销售收入
　　随着研发团队回国后工作的逐步展开，国内创新药研发环境并非徐希平预料的那样乐观。
　　起初的创业，几乎是在一个仿制药大行其道、创新药却无立锥之地的环境。全国6000多家制药企业98%以上都在生产仿制药，即使有关法规也是管理仿制药的多、激励创新药的少。所谓“新药”的定义，也与国际上强调新化合物、独立知识产权等概念迥然相异，仅换个包装或剂型就可以是个新药，导致中国的“新药”多是“伪新药”。数据显示，仅2004年国家药监局就受理了1万余种新药注册申请，同期美国药监局仅受理148种。
　　研发团队核心成员陈光亮教授曾对比中国与美国的药品管理体系发现，美国企业申请新药注册临床研究采取所谓“备案制”，企业提出申请，30天内无第三方异议，就可自动进入Ⅰ期临床。中国则是“审批制”，时间至少6个月，有的甚至超过1年，这对时间就是“利润”、“生命”的新药研发来说，这种低效率极大挫伤了中国制药企业的积极性。
　　而让曾长期在国外工作的另一名核心成员刘平教授感觉不可思议的是，即使投入上亿元的创新药，在国内并不像在国外那样意味着可观的销售收入。因为按规定，创新药物要上市两年后才有资格进入国家医保目录，而医保目录最近一次修订是4年前。这也意味着，上市销售五六年的创新药至今不能进入国家医保目录。在当前的市场竞争格局下，不进入医保目录，就意味着长期亏损，“企业只能用仿制药的盈利填补创新药的亏损”。
　　类似的烦恼还有很多。但如今的刘平笑着说：“情况正向好的方向转变。曾经从希望到失望，现在希望又回来了。”
　　“依叶”的成长历程，标志着具有我国特色的药物创新之路曙光在前，势必提升我国新药研发的整体水平
　　转折，发生在2006年因郑筱萸案件药监系统的重新洗牌之后。
　　尤其是2007年版《药品注册管理办法》的实施，肩负了特殊时期改革药品管理体制的历史使命。某种程度上，遏制了此前一味仿制、简单改剂型、申报造假等研发混乱局面，推动创新研发走向正轨。比如，由快速审批到特殊审批、进一步明确新药证书的发放范围、提高仿制药的门槛等，体现出鼓励创新的新思路。
　　刘平感受尤为深刻：新药审评官员更为专业，更关注申报的学术依据；作为企业方与新药审评机构的沟通机制顺畅了，国家药品审评中心还开设了每周三的公开咨询日，此前因不公开而大都幕后操作的现象淡出视野。“每次周三去时，药审中心大厅里等待咨询的人经常满满的，都能满意而归。”刘平说，如果还有什么问题，还可每周三参加国家药监局的公开咨询日，有时部门负责人会出面解答。
　　“依叶”能够通过各类审批，得益于上述的转变。2008年7月，国家发改委批准将“国家生物产业基地复方创新药物实验中心”设在研发团队所在的深圳奥萨医药有限公司。
　　对于素有报国情结的徐希平来说，这是他最为看重并为此自豪的事情。目前，“依叶”的四期临床研究已经展开，这为该药与国际药品市场上的“重磅炸弹”（年销售额超过10亿美元的品牌药）比肩竞争提供了有力支撑。目前，我国每一个创新药物立项都针对急需解决的公共卫生问题。这为我国药物创新持续注入活力，推动了全国医药产业由仿制为主向自主创新的战略性转变。“中国医药产业一定会有自己的"重磅炸弹"药。我们与体制在共同进步。”徐希平说，理念的创新是最难的创新，但所带来的将是革命性的巨变。
　　此刻，徐希平目光炯炯，瘦瘦的肩膀似乎有着异乎寻常的力量撑起一切。而前方，中国新药研发的曙光已现。