临床医学学术动态：多器官功能衰竭的救治进展

会计考友

???? 全身炎症反应综合征（SIRS）是一种可由多种损伤性因素引起的非特异性的全身性反应，这种全身性反应使患者机体处于过度应激状态，释放大量炎症介质和细胞因子，一旦反应失控则可引起炎性损伤和免疫功能紊乱，导致2个或2个以上器官功能不全甚至衰竭，即多器官功能衰竭（MODS）。MODS病死率很高，是危重患者死亡的主要原因。目前，由于对其发病机制的逐步认识，MODS的救治也取得了显著的进展。
　　1.抗感染治疗
　　根据“二次打击”学说，在MODS的诸多病因中，感染常常作为二次打击在首相打击引起机体免疫功能紊乱的基础上导致脓毒症、脓毒性休克和MODS的发生。除了适当的液体复苏，抗生素的合理应用是治疗成功的重要决定因素。
　　1.1初始的经验性抗感染治疗
　　最佳的抗微生物治疗除了确定致病微生物及其药物敏感谱，还包括对宿主因素（如免疫状态、器官功能和感染部位）、药效学和药动学的评估。在许多情况下，危重病患者的抗感染治疗方案常需要不断修改。由于在抗感染治疗的初始，病原微生物并未确定，所以经验性治疗是根据临床表现，流行病学特点和既往用药情况制定的。由于危重病患者代谢和免疫功能紊乱，且同时应用许多其他的药物，使抗生素的药代动力学和药效动力学均受到不同程度的影响。不恰当的抗生素治疗可显著增加危重病患者的死亡率[1].反之，快速合理的抗微生物治疗方案对改善MODS患者的预后有重要影响。因此，有必要制定迅速的、缜密的初始经验性抗微生物治疗。
　　1.1.1抗生素的经验性用药应能完全覆盖可疑病原微生物 不恰当的抗微生物的初始治疗可使脓毒性休克患者死亡风险增加5倍[1].因此经验性用药方案的抗菌谱要广，应当覆盖所有可能的致病微生物，这需要了解可能的感染部位、宿主的免疫状态、危险因素、局部微生物种群和耐药情况。感染耐药菌的危险因素包括延长的住院时间、先前的住院史及先前多重耐药菌的定植和感染史。由于大多数患者存在共患疾病或其他可增加耐药菌感染率的危险因素，因此推荐在脓毒性休克最初的几天内，起始的经验性治疗应是广泛联合的抗微生物治疗[2].
　　1.1.2脓毒性休克临床诊断一旦确立应立即开始广谱抗生素治疗，尤其在最初1小时内 研究表明，延迟的抗微生物治疗可导致脓毒症患者死亡率的增加[3].及时有效的抗微生物治疗是患者存活最重要的预测因子。尽可能的获取可能感染部位标本进行培养以便鉴定并进行药物敏感试验，然而这些措施的实施并不意味着抗微生物治疗的推迟，而应在此基础上尽快开始经验性治疗。
　　1.1.3患威胁生命的感染的患者，抗生素治疗应采用推荐的最大剂量 在脓毒症和脓毒性休克的早期，许多患者表现为心输出量的增加，同时由于血清白蛋白的降低导致游离态药物浓度增加，因此药物的清除率会短暂增加[4].随着疾病的进展，脓毒症患者表现出分布容积的明显增加和清除率的下降，因此在这些情况下，抗生素血药浓度往往达不到最佳值，只有采用最大推荐剂量，才能尽可能排除上述因素的影响，维持有效的血药浓度，达到治疗目的。
　　1.1.4脓毒性休克起始的经验性治疗应联合应用多种抗生素 至少应用两种抗菌机制不同的抗生素以达到覆盖所有可能的致病微生物。考虑到所在重症监护室高度耐药的病原微生物，多种药物的联合应用可降低治疗失败的可能性。目前尚无前瞻性对照研究专门比较多种抗生素联合应用同单药治疗的差异。感染性疾病治疗专家提出在严重感染，包括菌血症联合用药并未显示出优势。但在亚组分析中发现，多种药物的联合应用可使伴有G-细菌血症和休克的患者的存活率改善。同样在G+菌感染所致的危重患者中联合用药也可改善预后[5，6].
　　1.1.5经验性抗微生物治疗应当在致病微生物明确的48-72小时内调整至窄谱方案 不合理的经验性治疗会导致脓毒性休克患者死亡率的增加，在病原菌已明确或患者对临床治疗反应良好的窄谱治疗则可改善预后。如果脓毒症患者标本培养阴性，则仍继续使用广谱治疗的方案只会导致耐药菌的出现，因此尽早明确病原学诊断采取针对性治疗是抗感染治疗成功的关键。
　　1.1.6尽早控制感染来源 来源控制是脓毒症相关的感染治疗方案的关键问题。在许多ICU的感染性疾病中，来源控制常被忽略。来源控制包括植入装置或管道装置的移除，感染液体或脓肿的引流，感染组织的清除。早期的外科治疗已被证实对某些快速进展的感染的预后有显著影响。从低血压到来源控制实施的时间延搁与患者预后高度相关[7].因此，需来源控制的感染应尽快进行相应的检查，如有阳性发现，宜立即开始外科治疗。
　
          　2.液体复苏
　　液体复苏是MODS患者救治的重要组成部分，及时有效的液体复苏对于最终治疗结果有决定性意义。以往的液体治疗多在器官发生衰竭后很长一段时间才试图去改善循环，增强氧的运输，此时的微循环已处于一种麻痹的无反应状态，其结果常常是治疗的失败。1999年，由美国危重症医学学会提出了液体复苏的“早期目标治疗（EGDA）”。其治疗策略是通过补液使中心静脉压提高到8～12mmHg后，应用升压药使平均动脉压维持在65mmHg以上，同时对上腔静脉氧饱和度监测，通过治疗使其>70%.这种大容量的液体复苏在最初的6小时内常导致贫血的恶化，因此常需要输血治疗。但最近的研究表明。此时输血治疗的意义仍有争议[8].同传统的标准治疗方案比较，EGDA可对促炎反应、抗炎反应和凝血的生物标记物发挥显著的调节作用[9].但这种治疗方法目前只作为早期治疗的一部分，在休克的前6小时充分补液似乎更为有益，而在休克解决后保守的补液方法有更好的疗效。就补液内容而言，目前的液体评估研究未能证明晶体液或胶体液谁更具有优越性，但有关重症脓毒症的研究结果一致表明，需要6-10L晶体或相当容量的胶体来维持正常的血管内压力。
　　3.机械通气
　　多脏器功能衰竭的呼吸机治疗热点仍集中于对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）救治的研究。对于ARDS的机械通气治疗已有研究指出，根据体重预计值计算的6mL/kg潮气量的通气治疗同传统潮气量（12mL/kg）比较更有优势，不但可降低患者的病死率[10]，而且不增加治疗费用、不需要额外的镇静或麻醉[11]，从而成为治疗ARDS的一种合理的初始通气治疗方法。而这种以往被称为小潮气量的通气方法，实为由身高决定的正常潮气量，这种名称的变化体现了我们对ARDS呼吸生理的重新认识。大潮气量往往更容易造成机械通气相关性肺损伤。在实际操作中，我们可以通过容量控制通气实现这一目标，也可以用压力控制通气达到相似的疗效。低水平PEEP在防止肺萎陷中有重要作用，可明显改善ARDS时的氧合障碍，减轻肺水肿，改善通气，减少肺内分流，改善肺换气，从而增加机体氧供，这一点已成为共识。
　　4.血液净化
　　机体炎症反应失控是重症感染和MODS发生发展的根本机制，而介导这一病理生理过程的是失控性大量释放的炎症介质、细胞因子。近几十年来，血液净化技术得到了迅速发展，尤其是连续性血液净化（CBP），可通过“削峰调谷”方式发挥治疗作用，为MODS的救治开辟了新的思路。血液净化治疗具有良好的耐受性和安全性，能迅速稳定的纠正水、电解质及酸碱平衡，还可通过吸附作用清除炎症介质和内毒素，对血流动力学影响小，液体交换量大，可为MODS的救治提供良好的机体内环境。
　　高流量血液滤过（HVHF）是一种能够利用多孔高流量滤过膜有效清除大分子炎症介质如促炎细胞因子、血管活性肽和趋化因子的血液净化技术[12].它能够清除脓毒症患者血浆中过度产生的损伤性介质，可能改善患者的预后。该系统的优点是能够同时清除种类繁多的炎症分子，从而抑制全身炎症反应综合征，这种清除作用可能是非特异性的，且只对血液中的炎症介质其作用，理论上，对局部炎症反应和邻近细胞的信号反应并无明显影响[12，13].HVHF治疗脓毒症、脓毒性休克和MODS的临床价值仍有争议。一些相关得临床研究结论并不一致，因此仍需进行大规模前瞻性临床试验来判断其可行性、安全性及有效性[12，14].
　　5.糖皮质激素治疗
　　皮质类固醇激素几乎参与了炎症反应链的所有环节。在分子水平，皮质类固醇激素可迅速（数分钟）与相应的膜结合位点相互作用或从激素受体释放伴侣蛋白而产生非基因效应，主要是降低细胞的黏附性和磷酸酪氨酸激酶含量，并增加膜联蛋白1的外化。然后，在数小时内通过影响转录因子诱导转录抑制，导致细胞促炎因子合成减少。最后，在几天之内，皮质类固醇激素诱导巨噬细胞活性上调、趋化作用、抗氧化作用和各种消除炎症的机制。时至今日，皮质类固醇激素在炎症反应中的作用仍有争议，现有证据表明其作用是双向的，既有促炎作用，又有抗炎作用。
　　最近，越来越多的证据表明不适当的神经内分泌反应在感染引起的脓毒症发生和发展上起着重要的作用，这再次引起了人们对低剂量长疗程激素治疗的关注。尤其是危重病相关性肾上腺皮质功能不全（CIRCI）这一概念地提出，有助于理解危重病患者这种内分泌的变化。几项小型的研究已证实低剂量皮质类固醇激素治疗可缩短脓毒性休克患者升压药治疗的时间[15，16，17].一项系统性回顾研究表明延长小剂量皮质激素治疗时间可降低严重脓毒症患者的近期死亡率[18].多种危重疾病均可引起肾上腺皮质功能的变化，不同病因所引起的肾上腺皮质功能的变化是有差异的，但对其机制的理解并不清楚，这可能也是至今我们无法实现糖皮质激素在危重病患者救治过程中得到理想应用的原因之一。
　　6.中医中药
　　MODS常继发于严重感染，因此人们提出了细菌和内毒素可能为重要触发因子的观点。后经证实，内毒素有三个来源：（1）来自创面或伤口的G一细菌感染，或输入含致热源污染液而致外源性内毒素血症；（2）抗生素杀灭G一细菌后，菌体裂解释放的内毒素；（3）是由体内菌库尤其是胃肠道细菌代谢产生并大量释放入血所引起的内源性内毒素血症。严重损伤后，产粘膜屏障功能破坏，“肠道菌群移位”，导致肠源性脓毒症，成为MODS发生的关键环节。基于此，天津市第一中心医院在我国急救医学创始人王今达带领下，走中西医结合道路，在二十余年临床经验及科研基础上率先提出了“菌毒并治”的治疗新理论，成功研究并开发了血必净，该药可通过下调促炎因子，减少PMN活化，抑制血小板聚集和TXA2释放等多环节抑制或阻断全身炎症反应，从而降低MODS的发生和发展。目前该药已在全国范围广泛应用，成为MODS救治的利器。然而祖国传统医学中“三证三法”理论在MODS现代救治中的应用并不仅限于此，仍有更广阔的应用空间需要进一步探索。
　　7.免疫调理
　　免疫功能异常在MODS发病过程中起着至关重要的作用，主要表现为促/抗炎反应的失衡、抗原递呈细胞功能下降、淋巴细胞经有丝分裂原刺激后增殖能力下降以及淋巴细胞凋亡增加等。人们曾试图通过单一的免疫增强剂、细胞因子或其拮抗剂等药物治疗来降低MODS发生，但并未取得理想的临床疗效。随着对免疫平衡在MODS发病中作用的认识，人们意识到真正的免疫治疗是免疫调理治疗，而不是免疫增强治疗。因此，免疫治疗的目光更多集中于减轻严重损伤后的免疫麻痹，调解促/抗炎反应平衡，改善抗原递呈细胞功能，降低实质细胞凋亡率等，而不是简单的免疫分子的补充。目前已发现，某些ICU常用镇痛镇静药、中药、营养物质及不同性质的复苏液体有影响免疫功能的活性，虽在动物实验和临床观察中已证实了这一点，但目前并无系统规范的治疗方案指导临床实践，这仍需进一步完善。
　　MODS因其高死亡率，高消耗一直是危重病救治过程中的难题，随着人们对其本质的逐步认识，传统的治疗方法得到了改进，一些新的救治观念逐步为人们认识并得到广泛应用，如免疫增强治疗向免疫调理治疗的转变，营养支持向营养治疗观念的转变，创伤救治时积极的液体复苏向限制性液体复苏的转变，衰竭脏器后支持为主的治疗模式向早期预防性治疗为主的治疗模式的转变，这些变化体现了MODS治疗上质的飞跃，必将给我们带来新的希望。同时我们更应认识到现有的知识仍需在医疗实践中不断地验证、修改和完善。