临床医学学术动态：糖尿病植物神经病变进展

会计考友

目前，在全球范围内约有糖尿病患者2.5亿，且仍在与日俱增。糖尿病神经病变包括自主神经病变，是糖尿病常见慢性并发症，患病率为20%～95%，不仅影响患者生活质量，严重的心脏植物神经病变甚至导致猝死。在本届欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上，在糖尿病神经病学领域作出杰出贡献的德国科学家齐格勒（Ziegler）教授获得了第25届卡米洛·高尔基（Camillo Golgi）奖。本文就本次会议上糖尿病外周神经病变尤其是心血管植物神经病变方面的内容做一概述。 Ziegler教授在过去的25年中，深入研究了糖尿病神经病变的发病机制，证实了氧化应激的重要性，并提出其对糖尿病外周神经病变的预测作用，发展和建立了定量方法检测糖尿病患者神经功能障碍和形态学变化，以此反映临床神经病变的多样性（多神经病、痛性神经病变和自主神经病），为早期诊断和干预奠定了基础。
　　发病机制
　　总体上，外周神经病变包括植物神经病变，与患者血糖控制程度、病程及年龄密切相关。高血糖介导糖化终末产物形成过多、自由基增加过多、多元醇旁路活性增加、蛋白激酶C通路激活、多聚（poly）ADP核糖基氧化过度及神经元损伤相关基因激活等综合机制，导致神经病变发生或发展。 心脏植物神经病变可造成心肌代谢异常。早期，心脏去甲肾上腺素介导的代谢增强，线粒体氧化应激增加，钙依赖细胞凋亡可致心肌损伤。
　　匈牙利研究者在同卵双胞个体中比较了环境因素（如生活方式等）对糖尿病患者心脏植物神经病变的影响，结果显示，在排除基因背景因素后，不同生活环境对患者神经病变及压力发射感受敏感性产生显著影响。
　　英国牛津大学磁共振中心一项糖尿病神经病变对患者中枢低血糖感知影响的研究发现，大脑皮质后岛区域为接受疼痛刺激和感知疼痛的结合区域；前皮质可能为感受疼痛及情绪反应的更高中枢；糖尿病状态可能导致上述区域受损，从而影响疼痛感觉。该研究结果为首次报告，其生理和病理意义有待进一步阐明。
　　临床表现
　　迷走神经为最长的植物神经，调节副交感神经约75%的活动。副交感神经首先受累，而交感神经张力在病变早期相对增强。随后，交感神经病变从心尖到心底逐渐发展。一般在糖尿病病程较长的患者中，才出现神经功能紊乱的临床症状。而亚临床（如心率变异性变化）表现出现较早，通常在1型糖尿病诊断1年内，2型糖尿病确诊后2年内出现。心率变异异常可作为急性心肌梗死后死亡的强独立预测因素。 俄罗斯研究者发现，心脏植物神经病变患者更易发生心肌梗死和心力衰竭。在糖尿病植物神经病变早期，交感神经占优势，随后可出现夜间睡眠时高血压。 英国伯明翰大学研究小组发现，2型糖尿病患者夜间睡眠呼吸暂停综合征与植物神经病变及其严重程度密切相关。 罗马尼亚学者对男性勃起功能障碍（ED）与植物神经病变的相关性进行了观察。结果显示，ED与糖尿病微血管病变相关，老年人ED由低水平去氢表雄酮（DHT）所致。总体而言，低性腺功能占ED的30%.
　　神经病变早期诊断或预测正电子发射断层成像（PET）
　　可利用PET结合间碘苄胍或间羟麻黄素定量闪烁显影，评估人体心脏交感神经功能，也可用PET和高亲和力的β受体放射性技术测定β受体密度，间接评估交感神经张力。斯洛伐克研究小组用99mTc-SPET观察心肌灌注和植物神经病变，发现此项技术能早期发现心肌的异常改变，而超声心电图及踏车运动试验显示异常较晚。
　　压力反射敏感性（BRS）
　　BRS是通过突然增加血压来观察迷走神经反射性和交感神经活动变化的指标，去氧肾上腺素静脉注射升高血压，以评估心脏迷走神经和交感神经反射功能。有研究显示，此项指标为植物神经病变患者心肌梗死后死亡的独立危险因素。
　　微神经电图（MNG）
　　MNG是基于记录腓骨、胫骨及桡骨周围肌肉的电活动，来反映交感神经张力或交感神经电冲动的检查，其特点为逐渐上升和下降的波形，受心动周期影响，波幅为随机波幅度的两倍。
　　另外，新开发出的自动化微神经电图仪，为我们提供了快速、客观的方法。所测电图受干扰小，能依据心动周期分析植物神经的活动度。
　　EASD 2010相关研究简介
　　本次会议无更多新技术报告。①波兰研究者通过对185例糖尿病患者的观察，发现心肌缺血和复极的QT压低与心脏植物神经病变显著相关。②法国学者观察了165例糖尿病患者运动后的心率恢复情况，结果显示，糖尿病周围神经病变和植物神经病变分别显著影响患者运动及运动后的心率变化，提示后者间接反映神经功能变化。③希腊研究者发现，糖尿病患者夜间心率变异与血糖呈负相关（昼间无此相关性），提示昼间各种因素干扰了植物神经病变和血糖的关系，或夜间观察二者的关系能够更早地发现。④匈牙利学者研究发现，在糖耐量异常患者中，心脏植物神经病变与血压节律变化亦存在相关性。⑤塞尔维亚研究者发现，发汗交感神经异常与糖尿病患者心血管事件相关。研究者检测了受试者的发汗异常情况，观察3年期间的大血管事件（心肌梗死及死亡），结果提示，发汗异常在一定程度上可预测心血管事件发生。
　　此外，有研究报告，尿微量白蛋白水平与植物神经病变相关，可能为心脏神经病变的预测指标，提示尿微量白蛋白异常患者需注意植物神经病变。
　　治疗和干预
　　对于植物神经病变导致的体位性低血压，应避免体位突然改变（如从坐位或卧位到立位）、剧烈运动及使用三环类抗抑郁药及吩噻嗪类药物，可试用米多君（选择性α1肾上腺素受体激动剂，是美国FDA唯一批准用于治疗体位性低血压的药物），2.5～10? mg，3次/日。此药不经过血脑屏障，副作用较少，主要副作用有竖毛、瘙痒、感觉异常、尿潴留及仰卧高血压等。 其他药物包括氟氢可的松醋酸盐、促红细胞生成素、非选择性β受体阻断剂、可乐定、生长抑素类似物及溴化吡啶斯的明等，但尚无明确大型临床研究支持。
　　意大利一项研究显示，使用感冒病毒疫苗能在一定程度上提高心脏迷走神经张力，改善心脏植物神经病变（包括体位性低血压），其具体机制不明，可能通过炎症反应（包括C反应蛋白及白细胞介素等增加迷走神经活性），但过度炎症反应有可能增加急性心血管事件风险。
          
　　丹麦研究者用置入性高频低强度神经电刺激器治疗了15例1型糖尿病并发严重胃轻瘫的患者，显著减轻了患者症状，且治疗期间血糖控制无显著变化。这对临床十分棘手的胃轻瘫的治疗是一次尝试，但长期效果有待进一步观察。
　　总之，糖尿病外周神经病变（尤其是心脏植物神经病变）临床表现多样，严重影响患者的生命和生活质量，高血糖是其始动因素，早期严格、安全地控制血糖可以有效预防其发生。探讨神经病变早期较为客观、敏感并可靠地检测指标，对及时干预十分关键，应采取对因及对症等综合治疗。EASD? 2010上的研究结果报告仅是外周神经病变研究和探索结果的阶段性展示，期待更多新进展呈现。