临床医学学术动态：控制胆固醇吸收的重要性

会计考友

x动脉粥样硬化（AS）血栓形成是多种危险因素相关性疾病。百余年的探索，充分揭示了胆固醇升高是AS的致病性危险因素，没有胆固醇的升高就没有AS.半个多世纪以来，围绕胆固醇的吸收与合成这两大靶标，人们探究了一系列干预措施，直到最近二十余年来，以他汀为代表的抑制胆固醇合成的药物取得了世人瞩目的成效，在控制胆固醇吸收方面也获得了新的进展，同时也面临不小的挑战。
　　动脉粥样硬化的发生
　　动脉粥样硬化（AS）的形成不是单一因素所致，而是多种因素联合作用的结果。高胆固醇血症、高血压、吸烟、糖尿病、性别、肥胖、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等是AS的危险因素，其中胆固醇升高、高血压、吸烟是三大主要危险因素。
　　一百多年来，围绕AS的发生先后提出了多种学说，如脂质学说、损伤反应学说、血栓形成学说等。这足以说明AS的发生是多种因素和细胞成分之间相互作用的瀑布式发展过程，而脂质[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]侵入并沉积于血管内膜下，是AS发生发展的核心环节。没有胆固醇的升高就没有AS.
　　近年来，采用动脉超声、血管内超声和冠脉造影等影像学手段，发现他汀类药物强效降低胆固醇不仅能够稳定AS斑块，而且还能延缓、阻止AS的进展，甚至可以使AS病变产生不同程度的消退。这有力证实了AS的胆固醇学说，也点燃了人们征服AS的希望。
　　血脂干预：降低胆固醇才是硬道理
　　胆固醇升高是冠心病的主要危险因素，大规模临床试验以及人群胆固醇控制策略都提示，随着群体胆固醇水平的降低，冠心病发病率和死亡率显著降低。
　　上个世纪60年代已开始进行以AS为基础的冠心病一级和二级预防试验。依据这些试验结果，学者们提出了降低胆固醇与冠心病预防效果的“1：2规律”，即血浆总胆固醇水平每降低10%，冠心病事件发生危险可降低20%.二十世纪80年代后期，强效降低胆固醇药物他汀的出现是心血管领域的重大进展。随之，90年代完成的具有里程碑意义的5项大规模冠心病防治临床研究掀起了他汀降脂治疗的革命，降脂治疗走进他汀时代。
　　新世纪伊始，新的大规模临床试验结果陆续发表，他汀降脂继续向广度和深入推进，并奠定了ATPⅢ补充报告的基础。
　　不管采取何种方式，如生活方式干预、药物治疗或外科手术，只要使胆固醇降低，就能够明确看到心血管事件的显著减少和患者的巨大获益。而其他血脂干预方法，如降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白，还没有获得减少冠心病事件的充分证据，降低胆固醇是减少人群心血管病发病和死亡的硬道理。
　　降低胆固醇的策略
　　一、抑制胆固醇合成
　　体内大部分胆固醇由机体自行合成，称为内源性胆固醇，3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶是体内胆固醇合成的关键酶。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，导致细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调细胞表面LDL受体表达，加速循环血液中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒的清除。标准剂量他汀可以降低胆固醇30%～40%，最强效他汀和大剂量他汀可以降低胆固醇达50%～60%.
　　他汀类药物是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。已经从单纯的降低胆固醇药物扩展为抗AS药物，他汀抗心脑血管疾病作用的荟萃分析显示，他汀可使LDL-C平均降低 1.8 mmol/L，缺血性心脏病事件危险降低约60%，卒中危险降低17% .
　　
          二、减少胆固醇吸收
　　控制胆固醇从肠道吸收是另一条降低血清胆固醇水平的有效途径。
　　1.控制饮食摄入
　　人体胆固醇源自体内合成及从食物摄取。饮食中的胆固醇约2/3在肠黏膜细胞内经酶的催化重新酯化成胆固醇酯，进一步形成乳糜微粒，经淋巴系统进入血液循环。控制饮食中胆固醇的吸收或减少饱和脂肪酸的摄入，可以达到降低血清胆固醇的目的。非药物的生活方式干预简单易行、安全有效，是降脂治疗的基础。
　　2.阻断肠肝循环
　　胆固醇在肝脏氧化生成胆酸，随胆汁排入肠道。肠内胆酸约95%被肠壁重吸收，经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的胆酸一起再排入肠道，这个过程被称为胆汁酸的肠肝循环。
　　树脂类药物在胃肠道不被吸收，与肠道内胆酸可形成多价复合物排出体外，从而干扰胆汁酸的肠肝循环，加速LDL-C代谢而降低血中胆固醇浓度。早期的树脂类药物因疗效有限、副作用大等问题应用受限。
　　外科手术即部分回肠旁路术，通过减少肠道的吸收面积，阻断胆酸肠肝循环，增加其排泄，间接促进肝内胆固醇向胆酸的转变，继而加速胆固醇清除，降低血浆胆固醇水平。外科手术是不得已的姑息治疗办法，随着更有效药物的问世，逐渐被取代。
　　3. 肠道胆固醇吸收抑制剂
　　依折麦布是新型肠道胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠壁刷状缘特殊转运蛋白，抑制饮食和胆道来源的胆固醇吸收，阻止胆固醇进入肝脏。这种作用将引起肝脏胆固醇储存减少，促进胆固醇受体合成，增加胆固醇从血液中清除。依折麦布不会影响脂溶性维生素的吸收。研究表明，依折麦布10 mg/d单药治疗可使LDL-C降低约18%～25%.依折麦布10 mg/d联合他汀10 mg/d治疗即可达到该他汀80 mg/d的疗效，而安全性与他汀10 mg/d相当。
　　植物固醇是天然的胆固醇吸收抑制剂，也可用于降胆固醇的辅助治疗。
　　三、强化降脂
　　基于循证医学证据，降脂目标不断下调，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组（NCEP ATP）Ⅲ补充报告指出，极高危患者可选择的LDL-C目标值由
　　我国研究数据显示，越是高危和极高危人群，达标率越低。提高高危人群的达标率，需要通过强化生活方式干预，增加他汀剂量，研发新一代药物以及联合应用降脂药物等途径来实现。
　　四、双重抑制、联合降脂走向何方？
　　降脂药物的联合应用是调脂治疗的发展方向之一，在目前的几种联合方案中，理论上他汀+依折麦布是联合降脂的较好组合，二者能双重抑制胆固醇的合成和吸收，降低LDL-C的效果相当于他汀单药剂量3次翻倍的疗效。而且依折麦布不通过肝脏细胞色素P450（CYP450）酶系代谢，与他汀合用不会增加不良反应风险。
　　然而，ENHANCE研究（依折麦布联合辛伐他汀促进高胆固醇血症患者动脉粥样硬化消退研究）和SEAS研究（辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄研究）均为阴性结果。人们从多个角度对其进行了分析、探讨和思索。ENHANCE研究入选人群属于心血管病低危人群，试验组替代终点颈动脉内膜中层厚度（cIMT）处于正常范围，因此难以观察出结果。并且cIMT反映的是动脉硬化，不是AS.cIMT不是临床终点，其结论不能直接外推或等同于临床终点。正如赵水平教授指出的，ENHANCE研究选择的是失败的指标、失败的人群和失败的设计，因此得出了“失败”的结果。
　　在SEAS研究中，联合治疗组癌症发生率增加，这也引起了人们的关注。但目前并没有依折麦布单药治疗引起癌症的证据。综合分析其他两项正在进行的他汀联合依折麦布的研究——心肾功能保护（SHARP）和急性冠脉综合征（IMPROVE-IT）研究的资料，尚不足以提供依折麦布引起癌症的可信证据。
　　上述研究结果并不能否定降低LDL-C的理论、胆固醇吸收抑制剂的价值以及联合用药的方案，其结果尚有待于以临床转归为终点的大型研究（IMPROVE-IT和SHARP研究）来解答。正如近年来应用胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂升高HDL-C的研究一样，尽管CETP抑制剂（torcetrapib）升高HDL-C失败，但是，HDL仍然是AS的保护性因素这一理念没有动摇，ENHANCE研究和SEAS研究的阴性结果也不可能动摇控制胆固醇吸收和降低LDL-C的坚实理论。
　　总之，通过控制胆固醇水平，防治AS，早期降脂、早期获益，积极降脂、更多获益，长期治疗、长期获益，达标率低的高危和极高危人群需要进行强化降脂。不断研发的新降脂药物给我们提供了更多的选择。无论群体干预还是个体治疗，简单、易行和有效的生活方式调整仍然是控制胆固醇吸收与合成的第一源头，也是血脂干预和AS防治的最基础和根本措施。AS的研究历程和胆固醇认识的百年历史不是一帆风顺的，有曲折和反复，正因如此，人类的认识才会更加全面和深刻。h