临床医学学术动态：抗菌药物联合与单药治疗是与非

会计考友

自青霉素问世以来，抗生素成为治疗细菌感染的重要手段，但随着细菌耐药问题的日趋严重，如何合理应用抗生素，提高其治疗效果，降低其毒副作用，从而延缓细菌耐药性的出现与发展，成为各科医师共同关注的焦点。
　　在以往二三十年间，相当多医师认为，联合应用抗生素可降低每种药物使用剂量，且不易引发耐药，因此在进行抗感染治疗时倾向于联合使用多种抗生素。在某些感染性疾病的治疗中，这一策略亦取得了显著效果，如联合化疗方案有效降低了结核杆菌对利福平的耐药性。
　　近年来，随着新型抗菌药物的研发，单药治疗因其有效的抗菌活性、更少的毒副作用及方便的给药途径，临床应用呈逐渐上升趋势。
　　近期，一些研究对抗生素联合用药和单药治疗策略进行了重新评估。几项荟萃分析提示，在一些感染性疾病如草绿色链球菌心内膜炎和铜绿假单胞菌感染性脓毒症中，联合用药与单药治疗的临床疗效无显著差异。
　　本报特约北京大学第一医院肖永红教授与北京积水潭医院赵斌教授分别从抗菌药物联合应用的理论基础，临床常见感染性疾病抗菌药物联合和单药治疗的对比分析等角度，分析抗菌药物联用与单药治疗的是与非，详见A10-A12版。
　　抗菌药物联合应用的理论与实践
　　北京大学第一医院肖永红
　　临床上，联合应用抗菌药物是应对耐药菌或多重感染等的常用方法。
　　由于对抗菌药物的药效学、药代动力学和安全性等认识不足，联合用药常存在用药指征过宽、联合药物种类过多和方式不当（如抗菌谱及抗菌活性基本相同的两种药物联用）等问题。
　　抗菌药物联合应用的理论与原则
　　抗菌药物联合应用主要指将两种抗菌机制或抗菌谱不同的药物同时用于治疗同一种感染，如阿莫西林与阿奇霉素联合治疗社区获得性肺炎（CAP）。
　　对同一患者同时应用多种抗菌药物治疗其罹患的不同感染，不属严格意义的联合用药，而属合并用药，如对合并细菌、真菌感染的艾滋病患者同时行抗细菌与真菌治疗。
　　抗菌药物联合应用对药物抗菌活性与抗菌谱、细菌耐药性及不良反应均会产生影响。
　　抗菌活性与抗菌谱体外研究显示，两种不同类型抗菌药物联合应用可产生协同、相加、拮抗与无关四种结果。将各种抗菌药物在联合后与联合前的最低抑菌浓度（MIC）比值相加所得的联合抗菌分数（FIC）是评估联合用药结果的指标，FIC＜0.5、0.5～1、1～2和≥2分别表示存在上述四种结果。
　　临床用药的目的在于获得协同与相加效果。研究显示，氨基糖苷类与β-内酰胺类药物、磺胺与甲氧苄啶、两性霉素B与氟胞嘧啶联合可产生协同效果，而其他抗菌药物联合的药效学结果尚难确定。
　　扩大抗菌谱亦是联合应用抗菌药物的目的之一，尤其是针对严重或多重细菌混合感染等情况。例如，继发性腹膜炎存在革兰阴性杆菌与厌氧菌混合感染的可能，临床可选用头孢菌素联合甲硝唑治疗；CAP可能存在非典型病原体混合感染，可选青霉素类联合大环内酯类。在上述情况下，可不考虑两药联合的可能拮抗作用。
　　细菌耐药性理论上，联合用药可减少细菌耐药。
　　细菌耐药机制之一是抗菌靶位自发变异与抗菌药物的筛选。通常，细菌对单一抗菌药物耐药变异率为10-8左右，对两种药物产生耐药的理论几率为10-16，这将使耐药所需细菌数量超过实际感染细菌量，可避免细菌耐药产生。
　　但错误的联合用药亦会导致多重耐药菌的出现，如阶梯式逐步联合抗结核治疗易导致多重耐药、甚至全耐药结核菌产生。
　　不良反应联合用药的协同效果可减少单一药物剂量，避免剂量过大所致不良反应。如两性霉素B联合氟胞嘧啶。
　　抗菌药物联合的临床应用
　　感染性心内膜炎20世纪70年代，β-内酰胺类联合氨基糖苷类药物治疗感染性心内膜炎的研究表明，头孢唑啉联合阿米卡星可提高对金黄色葡萄球菌的杀菌速度，奈夫西林联合庆大霉素可协同清除动物心内膜赘生物中细菌。上述药物产生协同效果的可能机制是，β-内酰胺类破坏细菌细胞壁，使细菌对氨基糖苷类药物的通透性增加。
　　德林科维奇（Drinkovic）等研究显示，对金黄色葡萄球菌感染所致自体瓣膜心内膜炎，单一与联合抗菌药物使赘生物内细菌阴转率无显著差异。对人工瓣膜心内膜炎，后者较前者更易清除细菌。
　　法拉格斯（Galagas）等发现，与单独使用β-内酰胺类相比，β-内酰胺类与庆大霉素联合治疗的有效率、患者死亡率、外科手术率及复发率均无显著差异，但后一组患者发生肾功能损害的概率显著高于前者。
　　社区获得性肺炎目前，治疗CAP是否需要β-内酰胺类联合大环内酯类药物以覆盖非典型病原体的观点也不统一。
　　弗赖（Frei）等对美国2453例CAP患者进行了回顾性分析，结果表明，在初始时是否使用针对非典型病原菌的药物对临床疗效无影响。
　　迈蒙（Maimon）等对13项CAP相关研究（共4314例患者）进行荟萃分析，结果显示，与单用氟喹诺酮类或β-内酰胺类药物相比，β-内酰胺与大环内酯类联合治疗的效果无显著差异，这提示治疗CAP不必常规使用β-内酰胺联合大环内酯类药物。但两者联合治疗伴脓毒症的肺炎链球菌肺炎的效果优于β-内酰胺单药，可显著降低患者死亡率，其可能原因为大环内酯类药物具免疫调节功能，可抑制细菌毒性代谢物产生，而非两类抗菌药物存在协同效果。
　　其他格里布尔（Gribble）等前瞻性观察了哌拉西林单药或与氨基糖苷类联合治疗严重感染的疗效及治疗中耐药菌的发生情况。结果显示，两种治疗方案的疗效相似，但前者耐药菌的检出率显著高于后者（42%对17%，P=0.04）。
          
　　抗菌药物联合应用研究进展
　　拮抗性抗菌作用针对如何联合应用抗菌药物以克服细菌耐药，2007年蔡特（Chait）等报告了一项有趣的研究结果。环丙沙星联合多西环素对大肠埃希菌表现为拮抗性抗菌作用，敏感菌株生长显著，而耐药菌生长缓慢。这提示拮抗性抗菌药物联合有利于控制细菌耐药，但上述结果尚待进一步证实。
　　耐药突变预防浓度近年来，由于抗菌药物耐药突变预防浓度（MPC）被发现，有学者提出了联合用药以关闭耐药突变窗的观点。
　　细菌自发耐药突变率极低，抗菌药物对耐药菌的选择主要因其浓度处于选择突变窗。处于该浓度范围的抗菌药物可杀灭所有非突变敏感菌，而对耐药突变菌无效。抗菌药物在耐药选择窗中所处时间越长，选择耐药菌的机会越大。
　　理论上，联合用药可显著降低细菌耐药选择的概率，提高药物浓度或联合用药可避免抗菌药物对耐药菌的选择。但目前尚无利用耐药选择窗指导联合用药的临床研究报告。
　　联合抗真菌除上述相关研究外，亦有诸多联合应用抗真菌药物治疗侵袭性真菌感染的研究报告，但研究结果差别较大。
　　真菌感染诊断较困难，缺乏评价治疗效果的客观标准，抗真菌药物的体内外抗菌活性差别大、价格昂贵及安全性等因素都制约了抗真菌药物临床应用研究的进展。