临床医学学术动态：心房颤动与卒中预防

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　　心房颤动（简称房颤）十分常见，且患病率随年龄增加而升高。年龄≥60岁的人每25个有1个房颤患者；年龄≥80岁的人每10个有1个房颤患者。中国目前约有1千万房颤患者。预计2050年，随着人口老龄化，全球房颤患者总数将比现在至少增加2.5倍，房颤已成为21世纪的“流行病”。脑卒中是房颤患者的主要并发症之一，91%房颤栓塞的并发症为脑栓塞，至少15%～20%缺血性脑卒中由房颤所致。房颤所致脑卒中具有高发病率、高致残率和高病死率的特点。近年来，有关房颤与脑卒中防治的研究已取得一些显著的进步。
　　1阵发性房颤也有较高脑卒中危险
　　以往认为，尽管阵发性房颤在发作急性期有较高的脑栓塞危险，但在缓解期导致脑卒中的危险不高。近来越来越多的研究提示，阵发性房颤导致脑卒中的危险与持续性房颤和永久性房颤同样高。欧洲心脏调查（EuroHeartSurvey）的3890例房颤资料表明，各组房颤患者入组后，随访1年的缺血性脑卒中发病率相似，分别为首次诊断房颤1.3%，阵发性房颤1.9%，持续性房颤1.2%，永久性房颤1.6%.氯吡格雷联合厄贝沙坦预防房颤患者血管事件试验（ACTIVE）同样显示，阵发性房颤导致脑卒中的危险与持续性房颤和永久性房颤相似。
　　2隐源性脑卒中可能主要由阵发性房颤导致
　　缺血性脑卒中大约有20%～40%的原因无法确定。对于这种隐源性脑卒中，尽管心脏检查正常，但据推测，大多数可能是心源性脑栓塞所致。2009年2月发表于美国《神经病学》（Neurology）杂志的一项研究显示，隐源性脑卒中可能主要由阵发性房颤导致。该研究对发病3个月以内的隐源性脑卒中或隐源性短暂性脑缺血发作（TIA）患者，采用便携式远程心电记录器（MCOT）监测房颤，在21天的监测期间共有23%患者发现房颤，其中85%房颤持续时间小于30秒，15%房颤持续时间为4～24小时。首次发现房颤的中位时间为开始监测后的第7天。
　　3无症状脑梗死患者伴发房颤的危险增加2倍
　　已经明确，无症状脑梗死患者比有症状脑梗死患者至少多5倍，无症状脑梗死患者比脑磁共振成像（MRI）检查正常的受试者发生有症状脑梗死的危险约增加3倍，发生血管性痴呆的危险约增加2.3倍。弗雷明汉后续研究（FraminghamOffspringStudy）报道，在平均年龄62岁（女性占53%）的“健康”人群中，10.7%接受脑MRI检查的受试者存在无症状脑梗死，其中单个脑梗死病灶占84%.与脑MRI检查正常的受试者相比，无症状脑梗死患者伴发房颤的危险增加2倍（风险比为2.16；95%可信区间为1.07-4.40）。
　　4房颤患者的脑卒中危险分层和抗栓治疗原则
　　房颤患者发生脑卒中的高危因素包括既往血栓栓塞病史、风湿性二尖瓣狭窄及瓣膜置换术后。中危因素包括年龄＞75岁、高血压、心力衰竭、左室收缩功能受损（射血分数≤35%或短轴缩短率≤25%）及糖尿病。低危或未证实的危险因素包括年龄为65～74岁、女性、冠心病及甲状腺毒症。非瓣膜性房颤患者的脑卒中危险评估常采用CHADS2评分，包括心力衰竭（1分）、高血压（1分）、年龄≥75岁（1分）、糖尿病（1分）、脑血管病史（2分）。CHADS2评分≥2分为高危和极高危，1分为中～低危，0分为低危。
　　除非患者为孤立性房颤或存在禁忌证，所有房颤患者均应接受抗栓治疗。不同房颤患者应根据危险分层，采取不同的抗栓治疗策略。美国心脏病学会/美国心脏学会/欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）房颤指南推荐，有任何高危因素或＞1个中危因素者应选择华法林抗凝治疗（INR为2.0～3.0），存在一个中危因素时，可选择华法林抗凝治疗（INR为2.0～3.0）或阿司匹林（81～325mg/d），无危险因素的低危房颤患者应选择阿司匹林（81～325mg/d）。AHA/美国卒中学会（ASA）卒中二级预防指南推荐，缺血性卒中或TIA伴房颤者均应选择抗凝治疗，如有禁忌症或无条件使用时，则推荐阿司匹林325mg/d替代抗凝治疗。
　　5房颤患者抗凝治疗预防脑卒中最有效
　　在房颤卒中一级预防中，华法林抗凝治疗较安慰剂减少62%的卒中相对危险，每治疗37例1年即可避免1例严重血管事件；而阿司匹林仅较安慰剂减少22%卒中相对危险，需治疗67例1年才可避免1例严重血管事件。华法林在降低卒中风险方面较阿司匹林更有效（风险比为0.36；95%可信区间为0.26－0.51）。
　　在房颤患者卒中二级预防中，华法令抗凝治疗较安慰剂减少67%卒中相对危险，每治疗13例1年即可避免1例严重血管事件；而阿司匹林较安慰剂仅能减少21%卒中相对危险，需治疗40例1年才可避免1例严重血管事件。
　　ACTIVE研究由3项独立交互试验组成。将适合且愿意接受华法林抗凝治疗的患者纳入ACTIVE-W试验，比较氯吡格雷加阿司匹林与华法林的疗效。将不适合或不愿意接受华法林治疗的患者纳入ACTIVE-A试验，比较阿司匹林加安慰剂与阿司匹林加氯吡格雷的疗效。
　　ACTIVE-I患者来自ACTIVE-W和ACTIVE-A试验，随机接受厄贝沙坦或安慰剂治疗，该研究结果已于近日在欧洲心脏病学会（ESC）年会发布，证实ARB在现有治疗基础上能进一步显著减少卒中、TIA和非中枢神经系统栓塞复合终点风险13%.ACTIVE-W试验已被提前终止，因为它清楚显示华法林治疗的效果优于氯吡格雷加阿司匹林，且出血发生率相似。2009年5月发表于新英格兰医学杂志的ACTIVE-A研究显示，阿司匹林与氯吡格雷联用优于单用阿司匹林。这2项试验基线卒中的风险相似，平均CHADS2评分均为2分，平均年龄分别为70岁和71岁，阿司匹林加氯吡格雷组每年脑卒中的发生率也相同，均为2.4%，而华法林组每年脑卒中的发生率为1.4%，阿司匹林组每年脑卒中的发生率为3.3%.因此，每治疗100例患者1年，在阿司匹林与氯吡格雷联用比阿司匹林多避免约1例脑卒中的基础上，华法林比阿司匹林加氯吡格雷可再多避免1例卒中。
　　心房颤动调查者研究（AtrialFibrillationInvestigators）共纳入12项临床试验，包括8932例房颤患者和17
　　685个观察年。分析表明，随着房颤患者年龄的增长，口服抗凝药与安慰剂或抗血小板药相比的相对益处均没有发生改变，但抗血小板药预防缺血性卒中的相对疗效似乎有所下降。
　　房颤患者中的脑卒中预防研究III（SPAF-III）的结果显示，在1044例高风险组房颤患者中，阿司匹林（325mg/日）加低剂量华法令（INR
　　为1.2-1.5）组脑卒中和全身栓塞事件的年发病率为7.9%，标准华法令治疗（INR为2.0～3.0）组则为1.9%.因此，单纯给予标准华法令抗凝治疗可能是目前绝大部分房颤患者的最佳治疗方案。
　　6新型口服抗凝药有望成为未来的主流药物
　　两类新型口服抗凝药——直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂，已显示了优良的抗凝效应和安全性，且使用方便、无需常规监测，将有可能取代华法林成为未来抗凝治疗的主流药物。
　　口服直接凝血酶抑制剂希美加群（Ximelagatran）因肝毒性最终未能进入临床使用。最近，不具有肝毒性的口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯（Dabigatran）为人们带来了新的希望。2008年3月，达比加群酯在欧洲已被批准应用于选择性全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件的预防。RE-LY（新型凝血酶直接抑制剂达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价）研究显示，达比加群酯大剂量组较华法林组减少31%卒中相对风险，小剂量组预防卒中的疗效和华法林相似，但主要出血事件明显减少。该研究共包括18113例患者，其结果已在2009年8月《新英格兰医学杂志》在线发表。Ⅹa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）和艾吡沙班（Apixaban）也已经获准在接受整形外科手术的患者中应用。ROCKETAF研究计划入选14000例房颤患者，旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者脑卒中预防和非中枢神经系统栓塞预防的疗效和安全性。ARISTOTLE研究计划入选18000例房颤患者，也以华法林为对照，观察艾吡沙班预防脑卒中和全身栓塞的疗效和安全性。这2项研究均有望于2010年完成。