临床医学学术动态：重视蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血

会计考友

　　动脉瘤性蛛网膜下腔出血（Aneurysm subarachnoid hemorrhage ，aSAH）是一种具有高死亡率的疾病。死亡率约50%，另外有10-20%的患者生活不能自理。其居高不下的死亡率和致残率主要与发生迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia ，DCI）有关。虽然经过过去30年的努力，进行了大量的临床研究工作，使SAH的预后逐渐有了改善，死亡率逐渐降低。但迟发性脑缺血（DCI）仍然是一个主要的死亡原因。
　　一、蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的临床和研究现状
　　SAH往往发病年龄较轻并且其预后较差，常常在发病后丧失劳动力甚至死亡，大约70%的死亡或需要支持生命的患者是由于发生了DCI，约占所有预后不良患者的三分之一。如何预防和降低DCI的发生及改善DCI的预后将与改善SAH的预后密切相关。 DCI最常见发生在出血后的第4至10天，在SAH和DCI发病的时间间隔期给我们提供了预防治疗DCI的机会，这与在发病后只能给予神经保护剂的栓塞引起的缺血性脑中风发作比较，DCI具有较大的优势。
　　最近几年，动脉瘤破裂的诊断和治疗已经取得了较大的进展，改善了住院患者的生存率。例如： 磁共振成像技术和计算机CT血管造影的无创成像技术对检测脑血管动脉瘤越来越灵敏。由于动脉瘤再出血有非常高的死亡率，大多数医院目前的做法是早期将动脉瘤切除，这是符合关于动脉瘤手术时机的大型临床试验的结果。血管内介入技术也迅速发展，通过对被认为可能有不良手术风险的动脉瘤患者的早期介入治疗而广为患者接受。 尽管取得了这些进展，患者仍然存在相当大的动脉瘤介入手术后的神经系统和医疗并发症的风险，尤其是DCI引起的亚急性神经功能恶化仍然是最忧心的神经系统并发症。 传统上，大家认为DCI主要是由于近端脑血管的血管痉挛和管腔狭窄，因为约三分之二患者常规血管造影存在管腔狭窄。尽管平滑肌收缩在管腔狭窄中起了重要作用，但临床前期和临床研究均表明患者存在血管形态学变化，包括平滑肌和血管内皮细胞增殖导致血管管腔变窄，因此，仅仅解除血管痉挛也许不是最合适的方法。由于血管管腔变窄，可在血管造影时表现出影像学改变，让我们直觉到似乎血管痉挛是DCI的原因。但是，只有一部分的血管造影显示血管痉挛的患者发生了DCI的临床症状，而对这些病人，并不能将所有的临床症状都归因于相应的血管分布。同样，尽管高达一半的DCI患者会发生脑梗死，但梗塞区域往往不是痉挛血管的管辖区域，并可能皮层和皮层下梗塞，而不是大血管性中风，此外，并非所有出现临床症状的患者都有血管造影脑血管痉挛证据；这也许是由于责任血管较小而没有充分显像。因此，虽然血管痉挛肯定是与梗塞和不良预后相关，但不能解释全部；由此可提出一个观点，既对于引起DCI的原因，弥漫性微血管疾病比近端血管痉挛有更多的依据。
　　DCI已引起越来越多的关注，机制之一是皮层扩散性抑制（Cortical spreading depression CSD）。CSD是指大量神经元去极化的集体波，在CSD中的正常生理血管反应是血管扩张和充血.但在脑损伤、SAH，可观察到一种矛盾的血管收缩[3].这个过程，称为皮层扩散性缺血（Cortical spreading ischemia， CSI），被认为是神经元和与之有相互作用的脑血流的星形胶质细胞的逆耦合的结果.有实验表明，内皮素1，在SAH后升高，是一种强力的CSD49诱导剂并减少Na / K ATP酶活性[6].在NO下降的情况下，如存在氧合血红蛋白，正常的生理性血管扩张即转换为血管收缩，这可能加重脑的易损区域的继发性神经损伤。最近的临床观察证实在SAH患者脑电图和脑灌注监测中CSI的发作[7].在许多情况下，观察到的去极化和灌注的变化均与临床 DCI的恶化特征有关。另一研究结果表明，由于内皮功能障碍和ADAMTS13活性减少，微血栓形成在DCI的发病机制中起着重要作用[8].因此，解除血管痉挛未必是最合适的方法。
　　二、迟发性脑缺血的监测
　　用经颅多普勒超声（TCD）监测SAH后的脑血管痉挛，分析了441例aSAH患者在出血14天内的1877次经颅多普勒超声检查。记录DCI发病前所有血管的最高平均血流速度（mBFV），结果发现： 21%的患者（92例）发生DCI.而DCI的预测值在SAH后第8天具有最大的敏感性[9].为了确定SAH后脑血管反应性（cerebrovascular reactivity ，CVR）的预测因素和CVR在DCI中的预测价值，对34例SAH病人进行二氧化碳刺激后大脑中动脉平均血流速度变化的测量。观察DCI的发生。结果提示进行性CVR失常存在 DCI的高风险，而持续正常的CVR提示DCI风险较低.
　　使用计算机多功能监测系统监测SAH病人继发性损害的发生和研究继发性损害对临床和机能的影响。98个病人（67个女性，平均年龄57.8岁）符合纳入标准。在单因素分析，ICP≥20～25，CPP≤60～55增加了临床恶化的风险，而CPP＞100，收缩压＞180则降低临床恶化的危险。在多因素logistic回归分析中，ICP≥25，CPP＞100是临床恶化的独立危险因子。提示升高的ICP对治疗没有反应可预测临床恶化，而高CPP可降低临床恶化的危险。在SAH患者，不减低自主的高CPP也许对病人有益.
          
　　研究提示根据时间，年龄，脑地形不同脑地形存在非均质性。在watershe-zone低灌注可能是更严重缺血事件的一个早期前兆。用灌注加权计算机断层扫描（perfusion-weighted CT）对这样的脑敏感区域进行监测可能提供了SAH的血流动力学影响和脑血管痉挛的早期预警信号.
　　继发性缺血对SAH患者的预后产生不利影响。星形胶质细胞缺血时很容易受激发释放胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein ，GFAP）。在这项研究中，Axel Petzold等随访9个SAH患者因继发性脑积水接受了脑室外引流。每天收集脑脊液共14天。结果发现，术后脑脊液GFAP的水平升高。第1天最高，第3天下降，10天后约1 ng/mL.在非幸存者，血管痉挛高风险期继发性GFAP水平上升较明显。提示，脑脊液中GFAP的水平对SAH预后的预测价值.
　　抽搐发作被公认为SAH的后遗症。多个研究报告报道在出血后初期抽搐发生率为4%-9%.几项研究使用连续脑电图监测，表明这种临床癫痫发生率低于SAH后脑电图的癫痫发作，尤其是在昏迷病人。SAH后癫痫发作可能加重脑继发性损伤，病人不管有无临床抽搐均与不良结果有关。
　　三、迟发性脑缺血的治疗进展
　　四、Westermaier T等用一项随机对照的临床研究探讨静脉注射硫酸镁预防性治疗aSAH的脑血管痉挛： 110例患者随机接受静脉注射硫酸镁，或作为对照组。通过分析计算机断层扫描序列、经颅多普勒超声与数字减影血管造影检测血管痉挛对DCI性脑梗塞（主要终点）进行了评估，用连续详细的神经学检查确定DCI性神经功能缺损，术后6个月的临床疗效评估采用格拉斯哥预后评分。结果提示镁治疗的患者DCI发生率显著降低；DCI性神经功能缺损无明显减少；及经颅多普勒超声提示镁治疗组血管痉挛明显降低。数据表明，高剂量静脉注射镁可减少血管痉挛，增加aSAH后对低灌注缺血的耐受性.
　　他汀类药物可改善SAH后患者14天的功能，降低DCI发病率以及提高经颅多普勒平均流速。提示他汀类药物在SAH的潜在治疗价值.他汀类药物通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和超氧化物产生和上调内皮型一氧化氮合成酶和氮氧化酶的产生，起防止或减少aSAH后脑血管痉挛的作用.
　　如前所述，血小板活性增加已成为DCI的可能原因。对50例动脉瘤破裂早期手术的病人用阿司匹林与安慰剂进行对照试验，结果显示阿司匹林治疗的患者无出血增加的风险并且阿司匹林治疗更有益.
　　更全面的理解DCI的机制直接对治疗和临床研究有指导意义。例如，除了针对血管痉挛的血管活性药物治疗，新的治疗策略目标为神经元和神经胶质细胞的功能修复可能也有希望。最近报告表明，使用左乙拉西坦——一种抗惊厥药物，靶点为突触前神经元囊泡蛋白质，可减少血管痉挛和组织的病理损伤和改善SAH小鼠模型的功能[22].同样，一种来自载脂蛋白E的治疗蛋白肽，它可以调节胶质细胞活性，减少谷氨酸兴奋性.
　　除了提出新的治疗靶点，对DCI的病理生理学认识的提高也影响高危病人的术后治疗策略。已证实监测脑实质血氧饱和度，了解实时治疗效果，维持血流动力学和氧合具有有利作用。在实验模型，高氧可减少颈动脉窦神经抑制（carotid sinus denervation，CSD）。最近的临床研究表明，颈动脉窦神经丛抑制与局部脑组织低氧有关[24].这表明监测和通过控制血流动力学和呼吸机的管理达到理想的组织氧分压的重要性。同样，虽然SAH后一直伴有高血糖患者预后较差[25]，最近前瞻性试验提示高血糖可能在实际上减轻CSD，并且过度控制血糖增加了低血糖对脑组织损伤事件的风险.
　　aSAH后经典的治疗药物是尼莫地平，一种二氢吡啶型钙通道阻滞剂。尼莫地平使用的理由是为了减少钙离子内流阻断血管平滑肌痉挛。尽管能改善预后，但对血管造影显示的血管痉挛的作用效果不是很清楚。因此，其作用机制仍存在争议，有学者认为部分作用可能是由于直接的神经保护作用。而尼卡地平，一个作用机制相似的钙通道阻滞剂，能明显改善血管造影显示的血管痉挛，但并没有表现改善功能因此，虽然尼莫地平仍是唯一的改善预后的药物，尼莫地平及任何其他钙通道阻滞剂均不能提供证据表明在X线血管痉挛改善与功能改善之间有关联。由于在X线片上能暂时改善血管痉挛，许多研究机构尝试在动脉内使用尼卡地平及其他平滑肌松弛剂，但没有证据证明这一策略能改善长期预后。最近，有针对内皮素的治疗试验，内皮素被认为在 血管痉挛中起了重要作用，已有研究提示clazosentan，一种内皮素受体A拮抗剂，可减少血管痉挛，一个大的IIb期研究证实clazosentan以剂量依赖的方式改善血管痉挛。但再次提示尽管有此造影上血管痉挛的改善，却没有相应的功能改善.因此，经血管造影明确的近端血管变化与功能改善之间存在背离。