临床医学学术动态：硝酸酯治疗新进展

会计考友

摘要：硝酸酯作为临床上最古老的心血管药物之一。从1879年首次将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作，至今已一百多年，并已广泛应用于临床。本文就硝酸酯治疗进展分下五方面阐述：
　　一、硝酸酯对血管的作用及细胞学作用机制；二、硝酸酯临床应用及相关临床实验；三、硝酸酯类药物可能的有益作用；四、硝酸酯类药物及特点；五、硝酸酯的耐药性。
　　关键词：硝酸酯　　治疗　新进展
　　硝酸酯作为临床上最古老的心血管药物之一，在应用了一百多年后才了解其作用机理。早在1867年英国爱丁堡的一名医生Lander Brunton在治疗上消化道出血时，发现病人在上消化道出血时心绞痛发作减轻的临床现象，而这一临床现象现在已经能用硝酸酯的作用原理很好地解释；　William　Murrell在1879年首次将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作，这一年也因此被确立为硝酸酯的首次临床应用，1999年，在德国的柏林举行“硝酸酯-120年”大会，纪念硝酸酯的临床应用120周年。
　　目前国内外仍不断有新的不同的硝酸酯剂型的研制。硝酸酯已广泛应用于临床，安全有效，因此才有如此的生命力，硝酸酯在临床的应用仍大有前途。
　　一、硝酸酯对血管的作用及细胞学作用机制
　　（一）血管作用：不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。
　　（1）小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回流减少，左室舒张末压下降（LVEDP）
　　（2）中等剂量：扩张传输动脉（例如：心外膜下的冠状动脉）
　　（3）大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。
　　在冠状动脉造影时应用硝酸酯类药物有时未见明显的冠脉扩张。遵循伯肃叶公式：Q=　πr48nL　（P1－P2），Q：流量；r：管腔半径；L：管腔长度；P1－P2：管腔两侧压差，管径和血液的流量的变化并非呈简单的倍数关系，而成4次方关系；半径增加：1→2，血流量增加：1→16，血管阻力下降：1→1/16.因此，冠状动脉血管半径实际上增加的幅度虽然较小，而血流量增加的幅度却很大，如冠状动脉血管半径增加：1→1.1，血流量增加：1→1.46，血管阻力下降：1→0.73.这样小的管径增加冠状动脉造影不容易显示，而血流量增加了近50%.
　　（二）细胞学作用机制
　　硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合，产生EDRF（NO），激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者又促使平滑肌Ca离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张。
　　二　硝酸酯临床应用及相关临床实验
　　硝酸酯临床应用指征主要有以下三种（Editorials：　Abrams　AJC　198964：931　）
　　1.心肌缺血综合症：稳定心绞痛，不稳定心绞痛，冠状动脉痉挛，无痛性心肌缺血，急性心肌梗死
　　2.充血性心力衰竭：扩张血管，降低前后负荷
　　3.控制血压：急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压
　　到目前为止没有新的临床指征增加。
　　（一）心肌缺血
　　1在心肌缺血治疗中的作用机制
　　氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治疗包括降低氧耗量和增加氧供两个方面。降低氧耗的药物有硝酸酯类药物，β受体阻滞剂和钙拮抗剂；增加氧供的方法有冠状动脉旁路移植；溶栓治疗；扩张冠状动脉的药物（硝酸酯类药物、钙拮抗剂）；冠状动脉内球囊扩张及支架术；冠状动脉内激光、旋切、旋磨治疗；主动脉内气囊反搏术可同时降低氧耗并增加氧供。
　　硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1降低氧耗量：（1）扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降；（2）扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。2增加氧供的机制：（1）扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量。（2）减少静脉回流。心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力）。静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注压增加，心肌血流量增加。
　　2硝酸酯用于心肌缺血的临床效益
　　缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血（心电或核素的检查指标）；减少急性冠脉综合征的发生。（Cir　1970，41：869　；AJC　1979，43：265
　　；Cir　1977，56：205；Lancet　1988，1：1088　；Clin　Cardiol　1999，20：303）
　　以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是短期指标。观察药物的长期指标即：预后终点指标，可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结果有时和长期预后并不一致。
　　3相关的临床试验
　　自80-90年代循证医学概念引入临床后，要求不单要看药物的短期的疗效，更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那么长期治疗结果又如何？
　　评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：
　　（1）1991年的ISIS-4随机开放试验　入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨醇酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。
　　结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及Mg对预后有影响，为中性结果。
　　（2）1992年的GISSI-3随机开放试验　入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。
　　以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段时间曾在临床上引起混乱。
　　最近对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，Niemeyer　M.G.（120　years　of　Nitrate　Therapy，2000）和Teo　K.K（AHJ　1999，138：400，Editorial）对上述试验结果发表评论，其观点总结有以下三点：
　　（1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）
　　（2）有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。
　　服用安慰剂患者，由于目前无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，因此后期使用了硝酸酯类药物，因此，并非真正的安慰剂对照。
          
　　（3）观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决。
　　硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上通过改变用药时间、剂量来解决耐药性的问题。但临床试验中药物用法、剂量固定，不可以随意调整用药剂量。长期固定剂量服用硝酸酯药物，多数患者均耐药，此与实际临床应用完全不同。
　　由于目前临床试验不能解决双盲，随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。
　　（二）心力衰竭
　　1.硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理
　　（1）减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺淤血；
　　（2）大剂量时可降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量可能需要较大。
　　2.临床效益（替代终点）（Cir　1991，84：2040　；AJC　1996，77：31；AJC　1996，77：41；Cir　1994，89：1609；AJC　1998，81：57）硝酸酯可改善心衰症状，增加心肌收缩功能，提高运动耐量，改善血流动力学，减小左室容积及二尖瓣返流
　　3.相关临床试验（预后终点）
　　（1）1986年V-HeFT　Ⅰ随机、双盲研究，入选642例，慢性心力衰竭患者，使用药物为：肼苯达嗪+二硝酸异山梨醇酯（H+I）、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果，H+I与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。
　　（2）1991年的V-HeFT
　　Ⅱ随机、双盲研究，入选804例慢性心力衰竭患者，使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I），随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于H+I.联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。
　　在硝酸酯对慢性心力衰竭的长期治疗的研究中，做到双盲，随机和安慰剂对照。硝酸酯为慢性心力衰竭的辅助治疗，改善心脏功能；对生存期的改善，硝酸酯和肼苯达嗪联合用药比安慰剂好，但不如ACEI.
　　三、硝酸酯类药物可能的有益作用
　　2000年Niemeyer等人总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：
　　（1）扩张冠状动脉；
　　（2）降低心脏前、后负荷；
　　（3）使血流向心内膜的易损区重新分布；
　　（4）可用于高血压危象治疗；
　　（5）用于成人呼吸窘迫综合征；
　　（6）改善心室重构；
　　（7）抑制血小板聚集；
　　（8）抑制白细胞黏附于血管内皮；
　　（9）保护血管内皮防止过氧化；
　　（10）抑制LDL过氧化
　　四、硝酸酯类药物及特点
　　硝酸酯药物主要是以下三种：硝酸甘油（NG）、二硝酸异山梨醇酯（消心痛ISDN）、5-单硝异山梨醇酯（ISMN）。亚硝酸异戊酯及戊四醇酯临床上已基本不用了。这三种硝酸酯可用于不同的给药途径，形成不同制剂，以满足终止和预防心绞痛发作的需要。通常有5种给药途径，
　　（1）舌下含片（NG，ISDN）：无肝首过代谢，作用快，急性期应作首选，作用时间短
　　（2）口腔喷雾（NG，ISDN）：同口含，由于吸收面积大，作用更快
　　（3）口服（ISDN，ISMN，NG）：
　　硝酸甘油：生物利用度极低，普通制剂很少用于口服。偶见缓释剂型。
　　硝酸异山梨酯：生物利用度为20-30%，半衰期仅30分钟，常有峰形作用（浓度很快升高后又很快下降，头痛）。所以普通剂型如消心痛普通片效果并不理想。缓释剂国外应用较多。
　　单硝酸异山梨酯：是ISDN的代谢产物，口服无首过代谢，生物利用度几乎100%，半衰期4-5小时，普通制剂Bid服药，缓释剂型Qd服药，是较理想的口服药。有3种剂型包括普通、缓释和控释剂型
　　（4）静脉（NG，ISDN）：无首过代谢，血药浓度迅速上升，作用恒定，易于调节
　　（5）皮肤（NG，ISDN）：无首过代谢，持续时间长，有油膏、贴膜、喷雾剂。
　　单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，那么是否有必要制成静脉制剂？ISMN无肝首过效应，生物利用度100%，半衰期长达4-5小时，作用时间长。ISMN无生物利用度的问题，静脉达稳态浓度时间长（24小时），常需弹丸注射，调整用药较困难；另外5-单硝口服和静脉有相同的生物利用度，静脉4mg/h要1.5-2小时才能达到有效的治疗浓度，起效落后于一次性口服10mg.由此可见单硝酸异山梨酯静脉给药价值不大，而且不如硝酸甘油和硝酸异山梨酯静脉制剂更能满足临床治疗需要。
　　五　硝酸酯的耐药性
　　硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象，诊断主要通过三个方面：临床症状，原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；通过运动试验评价；血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。有关硝酸酯耐药性机理研究较多，目前主要有三个学说：SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者）。减少耐药性的产生主要有以下方法：小剂量使用，减少用药次数，避免持续使用，提供8小时无硝酸酯的空白期。对于不同制剂又有不同方法。
　　口服：一日多次的药物要偏时性服用（Bid：早晨7-8am，下午3-4pm　最后一粒不晚于6pm）或采用一日一次长效制剂；
　　静脉：避免24小时持续用（危重例外）；
　　贴膜：贴用每天不超过16小时；口含及喷雾：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂（Cir.1995，92
　　I：392）、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。
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