临床医学学术动态：甘露醇在急诊中的应用新进展

会计考友

　　甘露醇做为常用的脱水剂，已在临床上广泛应用，随着对其作用机理的不断深入研究，其临床上的用途越来越多，现就甘露醇在急诊中的应用进展做以综合报道。
　　1 急诊临床应用
　　1.1 在急性脑血管疾病中的应用 急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿。甘露醇仍是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿，降低颅内压的有效药物之一。
　　1.1.1 急性脑梗死 急性脑梗死引起脑损害的主要原因是脑缺血缺氧，在早期先出现细胞性脑水肿，若缺血缺氧时间超过数小时至数日，导致血管内皮细胞和血脑屏障损害，可发生血管源性脑水肿。脑水肿进一步妨碍脑血流，使局部脑缺血缺氧更趋恶化，局部脑血流量减少，又促使梗死灶扩大及脑水肿加重，引起颅内压增高。同时，自由基损害也可能是脑梗死核心化学病理环节之一，自由基及其引发的脂质过氧化作用和细胞内钙超载参与缺血神经元的损害，故清除自由基，切断自由基连/链锁反应可能是治疗脑梗死的主要环节。甘露醇作用机制是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量。用药后使血浆渗透压升高，能把细胞间液中的水分迅速移入血管内，使组织脱水。由于形成了血—脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[1].定正超[2]等人用甘露醇治疗急性脑梗死患者268例，通过测定代谢超氧离子自由基的特异酶SOD（超氧化物岐化酶）明显升高及脂质过氧化反应的代谢产物MDA（丙二醛）降低，证实了甘露醇的抗自由基及神经保护功能。甘露醇的使用时间，一般以7—10d为宜。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度及颅内压而定。病灶直径在3cm以上者，每日应给予一定量甘露醇，病灶大，脑水肿严重或伴有高颅压者，给予1—2g/（kg.次），4—6h可重复使用；对出现脑疝者，剂量可更大些。近年认为，除用于抢救脑疝外，快速注入小剂量0.25—0.5/（ kg.次）甘露醇，可获得与采用大剂量类似的效果。
          
　　1.1.2 急性脑出血 脑出血时颅内压增高的机制中，血肿的占位效应是首要因素。临床及实验发现，在血肿清除后，颅内压可获一过性降低，之后又有继发性升高，延迟性血肿清除时可见血肿周围脑组织已有明显水肿。这提示除血肿本身因素外，血肿周围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用；临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血流量降低，故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿的形成。血管源性脑水肿产生于脑出血后12h内，而细胞性脑水肿在出血后24h达高峰，并持续2—3d.此外，由于血肿溶解而逸出的大分子物质进入细胞外间隙，引起局部渗透压梯度改变，大量水分进入组织间隙，而产生高渗性水肿；王喜全[3]等人认为在使用甘露醇治疗脑出血时，应注意以下几点：1、应根据病人脑水肿严重程度使用一定量的甘露醇，随时加量，每日最大剂量不超过300g.2、应根据年龄的大小，身体状况，使用不同的剂量，对于老年人或有肾脏功能不全者，应采用25g/次为易[4].3、静滴速度不宜过快，一般以10ml/分为宜。在使用甘露醇时可加用肾必胺等药物，以缓解甘露醇对肾脏的毒性作用。4、严密观察尿量、尿色及尿常规变化并及时监测水、电解质与肾功能，一旦发现异常要及时纠正，必要时停用甘露醇，改用速尿。5、有条件应做血渗透压监测，当血渗透压>310mmol/L，可出现水、电解质紊乱；>350mmol/L可引起细胞内脱水和ARF；>375mmol/L细胞代谢中断，酸中毒甚至死亡；6、肾衰时，甘露醇总量不应超过25—50g.实验研究指出，多次使用甘露醇后，有使血肿扩大的危险，已得到MRI证实。原因[5]可能是：1、甘露醇在血液中很快清除，多次使用无聚集作用，而在脑组织特别是脑水肿区有明显的聚集作用，随着甘露醇使用次数的增加，其血液浓度并无增加，而脑组织浓度增加，BBB两侧渗透梯度减小，甚至形成逆向渗透梯度，加重脑水肿。2、由于缺血、缺氧，钠、钾、氯离子泵的能量ATP很快耗竭，泵功能衰竭，细胞内钙、钠、氯、水潴留，而致细胞肿胀，形成细胞毒性水肿，随着缺血时间延长，BBB[6]可遭破坏，毛细血管通透性增加，血浆蛋白和水份外溢至细胞间隙，形成血管源性水肿。因此建议对于急性脑出血性脑水肿患者使用甘露醇应给予半量（0.5g/kg），间隔6h一次，（因为实验表明：甘露醇降颅压的最大效应在用药后30—40min[7]，其作用可持续6h），连续使用一般不超过5次。
　　但对于高血压性脑出血患者的治疗要特别注意[8]，石义亭等人认为，对于高血压性脑出血患者，轻度脑压增高，可能对早期血肿扩大有一定预防作用，不适当的降低脑压可能会导致压力止血作用下降，诱发血肿扩大。甘露醇还可使血肿以外的脑组织脱水，致使血肿与脑组织间的压力梯度增大，促使早期血肿扩大；另外甘露醇还可能会通过破裂及渗透性增强的血管，渗漏至血肿周围，通过渗透作用，使血肿进一步增大。因此，其认为，对于高血压性脑出血患者，如脑压增高不突出，尤其发病在24h内者，不宜盲目使用甘露醇等脱水利尿药物，以免使血肿扩大，加重病情[9].对于重症患者，脑压增高明显，甚至有脑疝征象者，一方面需大量使用甘露醇、速尿等药物，另一方面应尽可能清除血肿。
　　1.2 甘露醇对急性外伤性颅内血肿的治疗
　　笔者认为对于颅内少量出血，颅内压尚处于代偿期的颅脑损伤病人，过早使用甘露醇只会暂时减轻颅内压增高的症状，但有可能使血肿量增大的危险。因为在颅脑损伤导致颅内血管破裂出血后，损伤血管周围脑组织的弹性阻力和因颅内血肿或脑水肿而增高的颅内压均对损伤血管产生压迫止血作用，有利于血小板粘附于血管内膜下形成血栓，使出血停止[10].过早使用甘露醇时，其通过在血液与脑组织之间建立渗透梯度，使脑组织间隙的水份透出血脑屏障进入血液，而降低颅内压，同时也扩大了血容量，降低了血液粘稠度，并暂时增加脑血流量，实验研究发现给予动物静脉注射1g/kg体重甘露醇后10分钟，脑血流粘滞度降低23%，75分钟脑血流速度加快10%，同时脑动脉扩张12%.另外，甘露醇的脱水作用还能降低脑组织弹性阻力，以上因素均对止血过程产生不利影响，因此，当损伤血管尚未形成牢固的止血栓，完成止血过程时，甘露醇的使用会使止血过程延长，出血量增加。于广杰[11]等人通过对42例颅内少量出血患者进行CT追踪观察后提出，符合保守治疗的颅内血肿病人或轻、中度脑挫裂伤病人，应在受伤10h后开始应用甘露醇，此时颅内损伤血管已完成凝血过程，可避免血肿增大危险。
          
　　1.3 甘露醇在失血性休克中的应用 在失血性休克时应用25%高渗甘露醇能够在短时间内以少量液体输入达到迅速扩容与改善血循环的目的[12].它通过浓度梯度原理使肺间质水回流至血管，降低肺间质含水量，有效地防止了过去采用大量等渗晶体液抗休克所引起的肺水肿。同时甘露醇的扩容效应和渗透性利尿作用可提高肾血流量，维持足够的尿量，从而可预防急性肾功能衰竭。此外休克的分子水平研究表明，在抗休克时不仅要注重恢复血循环，更应注重保护细胞功能。甘露醇可清除氧自由基，抑制TXA2的合成，从而稳定细胞膜，防止休克恶化。小剂量高渗甘露醇能快速升高失血性休克动物及人血压，其作用机理[13]是渗透梯度使体内液体的快速流动而致血容量的升高，激素释放；血液流动性的增高，自发性动脉舒缩活动的再建也起到积极的作用。其对微循环的影响、可能的免疫上调作用及对某些如淋巴细胞基因的表达调控是目前机制研究的最新进展[14]，吴芹[15]等人也证实，甘露醇能对抗休克时再灌注中OH生成所引起的副作用提供了实验室依据。
　　1.4 甘露醇在降温治疗中的应用 超高热是一种严重的急症，其起病急骤，易引起脑水肿、心力衰竭及呼吸衰竭等多器官功能障碍，除积极治疗原发病外，在2h内能否将体温降至38.5℃以下是抢救成功的关键。肖胜捷[16]等人用4℃甘露醇以5ml/Kg体重的剂量静滴治疗高热、超高热患者118例结果显示：75%的患者能在1h内起效，最迟不超过12h，而且对常规降温无效者仍能收到满意的效果，其降温机理可能是：1、冷甘露醇直接降低血液温度（即体温）；2、通过高渗性利尿排出部分热量；3、解除脑水肿，预防或抑制了中枢性高热的产生；4、清除因发热而引起的自由基，特别是OH，有利于机体的康复，因此认为冷甘露醇静滴可作为超高热的降温首选方法。
　　1.5甘露醇在癌痛止痛中的应用 疼痛是急诊患者中最常见的症状，特别是中晚期癌症病人中疼痛是主要症状，虽然阿片类药物可以较好地解除病人痛苦，但是不管通过什么途径给药都能向头部扩散，刺激脑干细胞而抑制呼吸并出现恶心、呕吐。康连春[17]等人应用20%甘露醇250ml静滴3—7d，每次输液时间在1.5—2h，治疗重度癌痛患者108例，有70%患者由5—6级缓解至1—2级，疼痛缓解时间多数可以直到患者死亡，而且由于静滴速度慢，患者未出现脱水及电解质失衡等副反应，其止痛机理可能是：1、长时间应用甘露醇可使癌细胞脱水，使其代谢生长缓慢，瘤体缩小，减轻对周围神经的压迫；2、甘露醇可清除氧自由基，减少致痛物质；3、甘露醇能抑制疼痛内源性神经递质或调质的活性，或将这些物质清除，或是改变致痛的阳离子与某些蛋白质带有的阴离子的亲和力，改变感受器的膜电位；4、甘露醇能抑制肿瘤损伤神经所引起的神经瘤状突起异常传导，从而减轻顽固性疼痛。但甘露醇的止痛机理尚不完善，有待进一步研究。
　　1.6治疗顽固性心绞痛 随着人口老龄化，心绞痛将是急诊科重要的常见病，用20%甘露醇250ml静滴，10—15滴/分，7天为一疗程治疗顽固性心绞痛，效果显著。因为在心肌缺血/再灌注时，注入甘露醇可减轻内皮细胞肿胀和降低冠状动脉阻力，尤其对经扩冠解痉等常规处理无效的心绞痛患者，尤为有效[18].
　　1.7治疗粘连性肠梗阻 方法是先行常规胃肠减压，吸净胃内滞留物，以降低梗阻近端压力，然后自胃管内灌注20%甘露醇250ml，而后胃管闭合，观察肠鸣音及腹痛情况，一般于灌入20分钟后出现肠鸣音增强，病人于6—12小时内多次排便，症状缓解，腹痛消失。24小时后拔出胃管，继续用甘露醇125ml口服，4 小时1次，共服2次。使用中须仔细观察病情变化，若用药后肠鸣音高调伴剧烈持续性腹痛，位置较固定，并触及包块，应尽早手术治疗。
　　1.8治疗急性肾功能衰竭 对已发生急性肾功能衰竭患者，经使用各种利尿剂无效后，应立即改用速尿100—200mg加于5%葡萄糖液100ml快速静滴，同时口服20%甘露醇250—500ml，1—2h内服完，每日2—3次。重症每日4—6次，必要时可插胃管灌注。其机理[19]是：甘露醇为高渗利尿剂，大剂量口服后，经肠腔中形成高渗环境，造成肠粘膜毛细血管间的渗透压差，同时急性肾功能衰竭期，毛细血管受各种血管活性物质和毒性代谢产物的影响而引起通透性增加，这样便促使组织间液和腹腔血管内水份容易向肠内转移，甘露醇的导泻便有效地代替了肾脏的排尿。当然治疗过程中要注意监测并随时调整体液酸碱度和电解质的平衡。
　　1.9用于急性中毒时的导泻 口服甘露醇胃肠道吸收极少，在肠腔内能迅速提高其渗透压，产生明显的导泻作用。方法是：彻底洗胃后经胃管注入20%甘露醇250—500ml，观察组多在用药30min—12h内出现排便，排便次数1—6次，均为稀水样便，皆无腹痛等不良反应。因此，甘露醇可作误服中毒，尤其是急性有机磷中毒病人导泻的首选药物[20].
　　1.10治疗急性胰腺炎 方法：在综合治疗的基础上，加服甘露醇125ml，6h1次，2天后，腹痛缓解和腹泻严重则减为80ml，每8h1次，共用4天。机理：口服利胆，促进胰液分泌。通过高渗性导泻，带走肠腔内的胰酶，从而减轻临床症状和体征[21].
　　2甘露醇的不良反应及注意事项
　　快速滴注可致一时性头痛、眩晕、胸痛、视力模糊、畏寒及注射部位疼痛等，长期大剂量使用可致低血钠症和肾小管损害，甚至可致急性肾功能衰竭、慢性心功能不全，体质虚弱，因脱水而致尿少者要慎用。因此，综合上述，我们均提倡半量短期使用甘露醇，并严密监测体液平衡，以减少其副作用。