【摘要】 通过综合分析近年来有关醒脑开窍中药研究的文献，认为醒脑开窍药(麝香、石菖蒲、冰片、苏合香)及其复方(醒脑静、清开灵等)有突出的共同作用特性。其药代动力学特征是：吸收快、分布快而广泛、消除迅速，在脑内有较高的分布浓度且停留时间长；该类药的有效成分主要为脂溶性强、分子量极小的挥发性成分，易透过血脑屏障（BBB）进入脑组织，并具有双向调节BBB通透性的作用；其对中枢神经系统的主要药理作用表现为镇静安神与醒脑护脑的双向调节作用，在脑内发挥药效，减轻脑损伤；引药上行作用表现为除了本身能进入脑组织发挥作用之外，还可促进其他药物透过BBB，以更快更好地发挥药效。加强其共性作用的研究，对丰富和发展中医醒脑开窍理论的科学内涵、阐明其治疗神经系统疾病的作用机制，甚至发现新的促进药物入脑的成分，具有重要的理论意义和应用前景。
【关键词】 醒脑开窍； 药代动力学； 血脑屏障； 中枢神经系统
开窍药具有辛香走窜之性，以开窍醒神为主要作用，适用于因邪气壅盛、痰浊蒙蔽清窍所致的窍闭神昏证，包括热陷心包、神昏谵语、惊风、癫痫、中风等，用于治疗抢救多种危重疾病往往获得良效。常用的开窍药有麝香、石菖蒲、冰片、苏合香；代表性复方有安宫牛黄丸、紫雪丹、至宝丸、醒脑静注射液、清开灵注射液等。该类药对中枢神经系统（CNS）、循环系统、脑细胞的超微结构等方面有着确切的药理作用，能改善脑功能、减轻脑水肿和脑损害，是一类很有开发前景的治疗脑病的药物。笔者试对醒脑开窍中药治疗脑病的共性作用概况阐述如下。
1 "芳香走窜"--吸收快、分布快而广、
消除迅速等药代动力学特征 麝香的主要成分麝香酮经尾静脉注入大鼠体内后，2min即分布到各主要脏器中，5min时脑、心、脾、肝、肾中麝香酮浓度都已达到峰值；15min时肺中浓度也达到峰值；30min时心、脾、肝、肾、肺中麝香酮浓度均已显著下降，但脑中麝香酮浓度仍为峰值的86%［1］。
冰片在体内吸收、分布、代谢迅速，5min即可透过血脑屏障（BBB），在血清和脑组织的达峰时间分别为21min和48min。在中枢神经系统（CNS）组织中的定位蓄积时间较其他脑外组织长，蓄积量相对高，这可能与冰片的开窍机理有关［2］。脑内分布相关半衰期是血清的3倍；灌服冰片5min后，脑内的冰片浓度即达10μg/g；冰片主要以原形从粪、尿排出，在肝、肾、肺中的消除迅速［3］。
石菖蒲成分β?细辛醚在体内吸收、分布、代谢迅速，极易透过BBB，大脑是重要的分布器官。血清半衰期为54min，达峰时间12min，达峰浓度3.19mg/L。β?细辛醚在脑内的半衰期比其他器官都要长，其在大脑和血清中的最高浓度（cmax）分别为10.874mg/kg和3.19mg/L。这与石菖蒲能有效治疗脑病的作用是一致的［4］。石菖蒲的另一成分α?细辛醚经口服后在人体的药代动力学参数为：清除半衰期(3.5±1.0)h，达峰时间(0.9±0.29)h，峰浓度(120±116)ng/mL，药时曲线下面积(149±95)ng·h·mL-1，吸收速度常数(4.1±2.8/)h［5］。
以上文献报道的结果揭示了醒脑开窍中药起效快的机理，其药代动力学共同特征是：吸收快、分布快而广泛、消除迅速，易透过BBB，在脑内有较高的分布浓度且停留时间长。这与传统中医药理论认为其有"芳香走窜"之性相符。
2 "开窍"--脂溶性强、分子量小，易
通过血脑屏障 BBB是机体保持脑内环境稳定的重要结构基础和生理机制，是CNS和血液的分界面。BBB限制了血液中某些物质进入CNS，从而维持CNS内环境的稳定，对维持CNS的正常功能非常重要。只有那些脂溶性非常好，分子量低于400的小分子药物才能顺利通过BBB［6］。
麝香酮分子量为238，能通过BBB，小鼠灌胃后，5min即可透过BBB，30min达高峰［7］，这是麝香醒神开窍作用的基础［8］。石菖蒲灌胃后，β?细辛醚、α?细辛醚、榄香素、甲基异丁香酚等4个成分均能透过BBB进入脑组织直接发挥作用，揭示了石菖蒲对CNS作用的物质基础［9］，其中细辛醚的分子量为208，脂溶性强，极易透过BBB。冰片分子量为154，属小分子脂溶性单萜类物质，极易透过BBB进入脑组织，小鼠口服5min之后，冰片即可透过BBB，约30min在血液与CNS中即达最高浓度。冰片的开窍作用机制可能与其迅速透入BBB、蓄积量相对高有关［2］。清开灵有效组分在体外模拟BBB中有较高的透过率［10］。
醒脑开窍药不仅能够提高BBB的通透性，同时也能降低病理性开放的BBB的通透性，减少BBB的损伤，保持内环境的稳定，进而减少脑组织的损伤。冰片诱导的BBB开放与病理性开放有着质的区别，冰片诱导的开放为生理性开放，可减少脑微血管内皮细胞中抗诱导型一氧化氮合成酶的病理性表达，减少内皮细胞在病理情况细胞间粘附分子的表达量，有利于脑水肿的恢复，对病理状态的脑组织有保护作用［11］。清开灵注射液能降低BBB通透性，促进脑组织内血肿的吸收，对脑水肿有明显的防治作用［12］。
由上可知，醒脑开窍药的有效部位(成分)主要为脂溶性强、分子量极小的挥发性成分,易透过BBB进入脑组织，并具有双向调节BBB通透性的作用。
3 "醒神护脑"--维持脑兴奋-抑制
平衡、减轻脑损害 醒脑开窍药与现代药理学中苏醒药作用不尽相同，对CNS兴奋性具有双向调节作用，同时具有镇静、催眠、抗惊厥作用和兴奋、开窍醒神作用。在治疗CNS疾病时，醒脑开窍药既有镇静安神之功，又有醒脑开窍之效。虽然昏迷与惊厥是两种不同的神经机能状态，但均可由高热、缺氧、中毒、脑水肿等引起。醒脑开窍药通过调节脑兴奋与抑制的平衡，使CNS的功能恢复正常。麝香既治疗昏迷，又有镇惊疗痫的作用；石菖蒲既能醒神开窍，又能镇静抗癫痫。此双向调节作用与剂量有密切关系，表现为小剂量时兴奋、大剂量时抑制CNS。冰片、苏合香既能缩短戊巴比妥钠所致的睡眠时间，又能抗动物电休克［13］。
麝香对缺血性神经元损伤有保护作用，能减轻脑细胞超微结构损害［14］。麝香、冰片可缩小脑缺血再灌注大鼠脑梗死体积，降低神经症状积分，其作用机理之一是对抗兴奋性氨基酸的毒性［15］。石菖蒲对脑缺血再灌注模型大鼠有减轻脑水肿、改善脑电图、减少神经元凋亡和影响基因调控的作用，并可提高小鼠耐缺氧能力［16-17］。石菖蒲配伍冰片能够减轻脑缺血再灌注后内皮素对CNS和脑组织的损伤，发挥护脑醒脑之功效［18］。用石菖蒲挥发油注射液治疗肺性脑病，能迅速消除意识障碍和神经精神症状，有效率为74.97%［19］。β?细辛醚针剂治疗脑病43例次，疗效明显，可增强脑细胞耐缺氧能力，改善脑循环，减少自由基损害［20］。石菖蒲和冰片能降低神经症状积分、减轻脑水肿［21］。β?细辛醚有显著抗癫痫作用［22］，能减少癫痫大鼠脑内兴奋性氨基酸毒性［23］，降低癫痫大鼠脑皮质S100B蛋白和神经肽Y的含量，从而减轻神经元损伤［24］。β?细辛醚能显著保护PC12细胞免受Aβ1?40蛋白的细胞毒性影响，阻止Ca2+内流［25］；细辛醚可明显抑制N?甲基天冬氨酸（NMDA)导致的兴奋性神经毒性，对谷氨酸（Glu）引起的兴奋性神经毒性也有抑制作用［26］。冰片可抑制大鼠脑缺血再灌注损伤时炎症细胞因子的表达，减少白细胞浸润，降低脑损伤的程度［27］。苏合香有明显的抗血小板聚集、降低血液黏度和红细胞压积、抗实验性血栓形成的作用［28］。
醒脑静主要成分是麝香、冰片等，对CNS的感染性疾病或中毒性疾病有较好的苏醒作用。醒脑静对脑缺血大鼠皮层神经元、胶质细胞具有保护作用［29］，能对抗谷氨酸介导的兴奋性毒性，对培养的大鼠大脑皮层细胞具有保护作用［30］。清开灵注射液能调节中枢神经递质乙酰胆碱和儿茶酚胺的活性,从而恢复脑干网状结构上行激活功能,达到醒脑复苏的作用［31］。清开灵对谷氨酸神经毒性脑水肿有保护作用，可有效抑制Glu所致的脑组织c?fos蛋白及PKC蛋白的表达增强，并下调Glu的NMDA受体数目［32］。
以上文献表明醒脑开窍药对CNS的主要药理作用表现为：镇静安神与醒脑护脑的双向调节作用，在脑内发挥药效，减轻脑损伤。
4 "引药上行"--促进其他药物入脑
颅内炎症、脑瘤、Alzheimer症等脑部疾病的治疗，均需要药物直接在脑部发挥作用。但由于BBB的存在，限制了95%的药物通过BBB，虽血药浓度较高但CNS内药物浓度却低于治疗所需的有效浓度，增加了CNS疾病的治疗难度［33］。如抗癌药顺铂难以进入脑组织，脑脊液中顺铂浓度仅占血液浓度的2.5%；抗癫痫药卡马西平的脑/血药物浓度比仅为0.6［34］，达不到有效浓度。此外，由于药物分子结构的问题，导致药物难以透过BBB进入脑组织。协助药物通过BBB、保护脑组织损伤后的BBB是神经药理学研究的目标。醒脑开窍药物均为脂溶性强、分子量小的物质，除本身能进入脑组织发挥作用外，还可促进某些药物通过BBB，更快更好地发挥药效，呈现出广阔的开发应用前景。如冰片能促进药物透过BBB进入脑组织，提高这些药物在脑内的浓度，这些药物包括抗生素类药物磺胺嘧啶［35］、庆大霉素［36］、利福平［37］，抗癌药物顺铂［38］、三氧化二砷［39］，抗癫痫药物丙戊酸钠［40］、卡马西平［41］，以及川芎嗪［42］等。冰片能明显使BBB细胞间紧密连接松散，细胞体积增大，细胞内吞饮小泡增多，且这种作用是可逆的［43］，这可能是冰片促进药物透过BBB的机理之一。
由上可知，醒脑开窍药的引药上行作用表现为：除了本身能进入脑组织发挥作用之外，还可促进其他药物透过BBB，更快更好地发挥药效。以上作用在临床上的重要意义在于，以较低的给药剂量，达到有效药物浓度，在保证药效的同时也能降低药物的毒副作用。
综上，醒脑开窍药(麝香、石菖蒲、冰片、苏合香)及其复方(醒脑静、清开灵等)有突出的共同作用特性。其药代动力学特点是：吸收快、分布快而广泛、消除迅速，在脑内有较高浓度的分布且停留时间长；该类药的有效成分主要为脂溶性强、分子量极小的挥发性成分，易透过BBB进入脑组织，并具有双向调节BBB通透性的作用；其对CNS的主要药理作用表现为镇静安神与醒脑护脑的双向调节作用，在脑内发挥药效，减轻脑损伤；引药上行作用表现为除了本身能进入脑组织发挥作用之外，还可促进其他药物透过BBB，更快更好地发挥药效。这反映了醒脑开窍药"辛香走窜"、"开窍醒神"、"引药上行"的本质。加强对醒脑开窍中药共性作用的研究，从药代动力学、药理学、分子生物学、脑组织超微结构等不同层次，采用"以药测证"的生物信息共性等方法，阐明其治疗神经系统疾病的共同作用及其机理，对丰富和发展中医醒脑开窍理论的科学内涵、阐明其治疗神经系统疾病的作用机制，甚至发现新的促进药物入脑的成分，具有重要的理论意义和应用前景。
【参考文献】
［1］陈文垲,黄玉芳,王海东. 麝香"归经入脑"的实验研究［J］. 中西医结合学报,2004,2(4):288.
［2］ 莫启忠，宫斌． 3H?冰片动力学的研究--中药冰片芳香开窍机理的初步探讨［J］．中成药研究,1982(8):50．
［3］梁美蓉,刘启德,黄天来,等.冰片在大鼠血清和脑组织中的药代动力学特征［J］.中药新药与临床药理,1993,4(4):38.
［4］ 吴宏斌,方永奇.β?细辛醚在大鼠体内的药代动力学［J］.药学学报，2004，39（10）：836. |
发表于 2012-8-21 21:36:41
