2011年卫生资格辅导(药理学)：大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素

会计考友

　大环内酯类抗生素是一类具有12～16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。本类药的共同特点为：①抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；③在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；⑥不易透过血脑屏障；
⑦主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；⑧毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。
　　红霉素（erythromycin）从链丝菌（S. erythreus）分离而得。
　　【抗菌作用】红霉素对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌（Legionella）对红霉素也都高度敏感。红霉素对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性，大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
　　红霉素的抗菌机制是它能与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，而抑制蛋白质合成。
　　【体内过程】红霉素不耐酸，口服用糖衣片。无味红霉素是其丙酸酯的十二烷酸盐，能耐酸、无味，适于儿童患者服用。红霉素口服吸收快，2小时血药浓度达到高峰，可维持6～12小时，t1/2约2小时。乙琥红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。红霉素吸收后可迅速分布于组织、各种腺体并易透过胎盘和滑膜囊腔等。药物在体内大部分经肝破坏，胆汁中浓度高，约为血浆浓度的10倍，仅少量药物（12％）由尿排泄。
　　【临床应用】红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。它效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。红霉素是白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎及军团病的首选药。
　　【不良反应】口服大剂量可出现胃肠道反应。无味红霉素或乙琥红霉素（后者低些）可引起肝损害，如转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，一般于停药后数日可恢复。口服红霉素也可出现伪膜性肠炎、静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎。
　　乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）抗菌谱和其他大环内酯类抗生素相似，但其抗菌活性较弱。本品耐酸，口服吸收后，脱乙酰基转为螺旋霉素，体外抗菌作用低于红霉素，但其体内作用较强，组织浓度较高，维持时间也较长。主要用于防治革兰阳性菌引起的呼吸道和软组织感染。
          
　　吉他霉素（kitasamycin），柱晶白霉素（leucomycin）是由链丝菌（S.kitasatoensis）所产生的，抗菌谱与红霉素相似，但其抗菌活性不如红霉素，葡萄球菌也可产生耐药性，但比红霉素慢。吉他霉素可以口服、也可以注射，其体内过程与红霉素相似。临床应用与红霉素相同，优点是对大多数耐红霉素或耐青霉素的金葡菌仍有效，还可用于治疗百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等，不良反应较少。
　　麦迪霉素（medecamycin）由链丝菌（S. mycarofaciens）产生，含有麦迪霉素A1、A2和少量A3、A4等组分。国内生产菌所得产品也为多组分，含较多量的白霉素A6，因而称为麦白霉素（meleumycin）。它们的抗菌性能与红霉素相似或稍弱。口服吸收后分布于各组织，以肝、肺、脾、肾较高，胆汁浓度也高。本品主要在体内代谢，仅少量经尿排出，不能透过正常脑膜。主要作为红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位感染。米欧卡霉素（miocamycin）为麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸收较麦迪霉素好，血药浓度高，作用时间长，且味不苦，适合于儿童使用。
　　交沙霉素（jossamycin）是单一组分的14碳大环内酯抗生素，抗菌谱与抗菌作用与红霉素相同，对革兰阳性菌和厌氧菌具有较好抗菌作用；对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。体内分布较广，在痰、胆汁和组织中浓度较高，不能透过政正常血脑屏障。适应证同麦迪霉素，胃肠反应小。
　　阿齐霉素（azithromycin）与罗红霉素（roxithromycin）是近年用于临床的大环内酯类新品种，其抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近或稍差，但具有良好的药动学特性，如罗红霉素血及组织浓度高，并衰期长（12～14小时），从而可降低用量，减少给药次数（每日1～2次），减少不良反应。
　　林可霉素（lincomycin）由链丝菌（S. -lincolensis）产生，克林霉素（clindamycin ）是林可霉素7位OH为Cl取代而成。两者具有相同的抗菌谱。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小，故临床较为常用。
　　【抗菌作用】两药对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。对革兰阴性菌大都无效。两药的抗菌机制相同，能与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使蛋白质肽链的延伸受阻。红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。
　　【体内过程】克林霉素较林可霉素的口服吸收为好，且不受食物影响。两药都能渗入骨及其他组织，前者的血药浓度约为后者的2倍，但不透过血脑屏障，其t1/2为2～2.5小时，药物主要在肝代谢灭活，约90％经尿排出。
          
　　【临床应用】主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中可林霉素尤为常用。
　　【不良反应】两药口服或注射均可引起胃肠道反应，一般反应轻微，表现为胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，但也有出现严重的假膜性肠炎者，多见于林可霉素。
　　万古霉素（vancomycin ）和去甲万古霉素（demethylvancomycin）属多肽类化合物，化学结构相近，作用相似，后者略强，仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成（见第三十七章）。细菌对本品不产生耐药性，且与其他抗生素无交叉耐药性。
　　口服不吸收，粪便中浓度高。药物广泛分布于各组织，主要经肾排泄。静脉滴注正常人血浆t1/2为5～11小时，肾功能不全者t1/2可延长（2～9）天。
　　万古霉素主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、结肠炎及其他抗生素，尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。静脉滴注时偶可发生恶心、寒战、药热、皮疹及皮肤瘙痒等。较大剂量，严重者可致耳聋、耳鸣及听力损害。